[发明专利]一种纳米微粒胶体及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属医药制药技术领域，涉及一种肿瘤化疗药物的新剂型，特别是涉及一种纳米微粒胶体以及其制备方法和应用。

背景技术

吉西他滨(Gemcitabine，4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮)，分子式C₉H₁₁F₂N₃O₄，分子量为263.2，属嘧啶类细胞周期特异性抗肿瘤药。其适应症有：(1)晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗；(2)晚期卵巢癌的二线治疗；(3)早期宫颈癌的新辅助治疗。吉西他滨抗瘤谱广，对其他实体瘤包括间皮瘤、食管癌、胃癌和大肠癌，以及肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤和头颈部癌等均有一定疗效。

目前临床应用的吉西他滨制剂均为盐酸吉西他滨冻干粉，临床实践显示，该剂型存在三个较严重的缺点：(1)代谢快，血浆半衰期短，仅17min左右，缓释性不够；(2)分子量小，亲水性强，组织滞留性和针对肿瘤靶向性差；(3)用药量大，副作用大。

复方甘草酸苷注射液是商品化产品，适应症为治疗慢性肝病，改善肝功能异常。复方甘草酸苷注射液为复方制剂，其组份为：每支含甘草酸苷40mg、盐酸半胱氨酸20mg、甘氨酸400mg，还含有辅料亚硫酸钠少量和氯化钠、氨水适量。

虽然盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液都是临床常见药物，但是已有报道认为，注射用盐酸吉西他滨与注射用复方甘草酸苷存在配伍禁忌，不能用于静脉注射(李阳等，注射用盐酸吉西他滨与注射用复方甘草酸苷存在配伍禁忌，中华现代护理杂志，2013年12月26日，第19卷，第36期)，因此未有人尝试将盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合制成药物制剂，也没有将这两种口服或者注射的药物混合形成胶体应用于临床的报道。

目前，纳米药物已作为国内外学者研究的热点，具有相当好的临床应用前景。与传统分子药物相比，纳米药物的最大优点在于，纳米药物利用纳米颗粒的小尺寸效应、容易进入细胞而实现高疗效；纳米药物的比表面积大、链接或载带的功能基团或活性中心多，可以实现治疗与疗效同步化；材料的性能优越，便于生物降解或吸收；纳米具有的多空、中空、多层等结构特性，易于药物缓释控制等。很多纳米药物可以制成缓释剂型，改变药物在体内的半衰期，延长药物作用时间；也可制成靶向药物，纳米载体将药物主要输送到人体特定的器官，减少了药物毒副作用对正常器官或组织的损害。

众所周知，传统手术、化疗、放疗三大肿瘤治疗手段是目前全球医疗机构治疗肿瘤的主要手段。但是，这三种治疗手段都有很大的缺陷。临床上，迄今，手术切除仍然是治疗大多数癌症的可行方法。但是，能切除的癌肿仅占所有癌肿的20％，80％以上的癌症患者在诊断时已失去获得手术切除的机会。即使得以手术切除的癌症病人，40％-60％将面临在未来5年内疾病复发的危险。

肿瘤血管介入疗法主要是利用微创的办法栓塞肿瘤供血动脉，阻断肿瘤的营养供应，使瘤体体积缩小；或针对肿瘤的供血动脉，将抗癌药物注射到肿瘤区，直接杀癌；或施行双介入，将抗癌药物和栓塞剂有机结合在一起注入靶动脉，既阻断供血，同时药物停留于肿瘤区起到局部化疗，最终起到杀死肿瘤组织的作用。这种微创介入方法广泛应用于不能手术切除的肝癌等疾病。

肿瘤血管介入疗法中采用的栓塞材料对肿瘤性微血管和正常微血管没有选择性，因此癌栓塞肿瘤微血管的同时，也会对栓塞剂所流入的正常微血管起到栓塞作用，从而不可避免地发生一些由于正常微血管受到栓塞而出现的副作用或并发症。实际上，临床上除了肝脏内所发生的肿瘤以外并不太多地使用介入栓塞的办法，其原因就是无法避免并发症的发生。肝脏由于它解剖学上的双套血供性质，即便大范围栓塞肝动脉，由于正常肝组织更多是以门脉血供为主，所以临床上不会发生肝坏死或肝段梗死等并发症的发生。而其他脏器如胃肠道、皮肤软组织、脊柱骨骼等脏器是不能进行微小颗粒的末梢栓塞。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纳米微粒胶体，它能有效地用于肿瘤血管介入疗法。

本发明所述的纳米微粒胶体，它是由盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合形成的微粒平均直径为100nm的胶体。

根据本发明所述的纳米微粒胶体的进一步特征，盐酸吉西他滨与复方甘草酸苷注射液的质量：体积比为1：2。

根据本发明所述的纳米微粒胶体的优选方案，所述盐酸吉西他滨为200mg，所述复方甘草酸苷注射液为40mL。