[发明专利]1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体生产领域，具体是涉及1-苯基环庚烷羧酸及其酯(甲酯)的合成方法。

背景技术

1-苯基环庚烷羧酸及其酯(甲酯、乙酯等)，是毒蕈碱M3受体拮抗剂奎宁环类衍生物(如AZD8683)的重要中间体。目前1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成步骤较多，操作繁琐，反应简式如下：

目前报道的合成路线较长，操作繁琐，缩短反应路线，使反应操作简便，有利于节约资源和环保。

发明内容

本发明的目的是针对已报道的前1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成步骤较多、操作繁琐，提供了两种1-苯基环庚烷羧酸及其酯(甲酯)的合成方法，从而达到缩短反应步骤并简化反应的目的。

本发明的技术方案如下：

1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，第一种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤如下：

(1)以DMF为溶剂溶解叔丁醇钾，滴加苯乙腈后，加入碘化钾、滴加1,6-二溴己烷(或1,6-二氯己烷或1,6-二碘己烷)，升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩；

(2)将步骤(1)的浓缩液用乙二醇溶解，加入KOH水溶液、升温反应一段时间，冷却、调节pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩得到1-苯基环庚烷羧酸粗品，纯化得到1-苯基环庚烷羧酸；

(3)将步骤(2)的纯化产物用甲醇溶解，加入路易斯酸、升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层用氢氧化钠水溶液洗涤，有机层浓缩得1-苯基环庚烷羧酸甲酯

第二种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤如下：

以DMF为溶剂溶解叔丁醇钾，滴加苯乙酸甲酯后，加入碘化钾、滴加1,6-二溴己烷(或1,6-二氯己烷或1,6-二碘己烷)，升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯粗品，纯化得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯

进一步，所述的第一种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤(1)中滴加温度为-5～0℃，升温至80～90℃、反应时间3～5h。

进一步，所述的第一种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤(2)中温度100～120℃，pH为1～2。

进一步，所述的第一种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤(3)中甲醇2～5倍，浓硫酸0.2～0.8倍，反应温度50～66℃。

进一步，所述的第二种1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，步骤中滴加温度为-5～0℃，升温至80～90℃、反应时间3～5h。

本发明的有益效果在于：缩短了反应步骤，简化了反应操作，有利于节约能源和环保。

附图说明

图1为1-苯基环庚烷腈(1-苯基环庚烷羧酸中间体)氢谱；

图2为1-苯基环庚烷羧酸质谱(ESI-MS)；

图3为1-苯基环庚烷羧酸氢谱；

图4为用1-苯基环庚烷羧酸制备的AZD8683质谱(ESI-MS)。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行具体说明。

实施例1

向500mL三颈瓶中加入t-BuOK47.86g(0.30mol)，KI少量，100mLDMF搅拌，冰盐浴控制温度在0℃以下，滴加[苯乙腈10.00g(0.085mol)加DMF50mL]混合溶液，保持温度在0℃以下，30min滴毕，搅拌30min后，滴加1,6-二溴己烷20.57g(0.085mol)的50mLDMF混合溶液，保持温度在0℃以下，升温至80℃，反应4h后，TLC检测反应完全，反应液倒入冷水中，EA萃取3次，合并有机层，水洗1次，饱和NaCl溶液洗1次，无水Na₂SO₄干燥，次日抽滤、浓缩。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.36～7.26(m,5H),1.89～1.83(m,2H),1.79～1.73(m,2H),1.34～0.99(m,8H)。