[发明专利]一种1,4‑二取代‑1,2,3‑三氮唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，属于药物及有机合成中间体技术领域。

背景技术

三氮唑类化合物在医药、农药及材料等领域已广泛应用，一直以来备受化学家们的重视。其中，1,2,3-三氮唑化合物的合成近些年发展尤为迅速，在抗菌、杀菌、免疫及治疗肿瘤、关节炎、软骨病等方面有显著的作用（Kantheti S., Narayan R., Raju K. V. S. N. RSC Adv., 2015, 5, 3687; Schulze B., Schubert U. S. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2522. Bromidge S. M., Arban R., Bertani B., Bison S., et al. Med. Chem., 2010, 53, 5827.）。该类化合物的合成主要通过炔及叠氮类化合物或其前体发生环加成反应，根据叠氮化合物供体的不同，现有主要方法有如下两类：

方法一、直接以有机叠氮化合物为原料，与末端炔通过环加成反应得到1,2,3-三氮唑类化合物。两者在亚铜催化下选择性得到1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物，而在钌或季胺碱催化下得则到1,5-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物；也可与乙炔或其前体反应得到4-单取代1,2,3-三氮唑衍生物。本方法是制备该类化合物最有效的手段。

方法二、原位产生叠氮化合物，再与末端炔或其前体在催化条件下反应得到相应1,2,3-三氮唑衍生物。而原位产生叠氮化合物方法主要包含胺的重氮化反应、卤代烃与叠氮化物的偶联反应、芳基硼酸与叠氮化物的偶联反应、羰基化合物亲电加成反应，以及碳氢键的直接叠氮化等。相对于方法一，本方法可省去叠氮化合物的分离过程，具有操作安全、简便的优点，但通常难以避免原料价格高、反应条件苛刻等缺点。

如上所述的1,2,3-三氮唑衍生物的合成方法通常成本高、能耗大、操作不便等缺点，不便用于工业放大生产。

发明内容

本发明的目的在于在提供一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）按硝基化合物、还原剂、醋酸、水、亚硝酸钠、叠氮化钠、炔、碘化亚铜、抗坏血酸钠、二甲基亚砜的摩尔比为1:（2~10）:（10~100）:（10~100）:（1~10）:（1~5）:（1~5）:（0.01~0.2）:（0.02~0.4）:（10~100）的比例，先将硝基化合物、还原剂、醋酸、水加入到反应器中，在室温下反应1~10小时，随后于冰水浴条件下向反应器中加入亚硝酸钠并继续反应10分钟，再加入叠氮化钠并继续反应1~5小时，最后依次向体系中加入炔、碘化亚铜、抗坏血酸钠、二甲基亚砜，反应2~10小时即生成产物；

（2）按硝基化合物与乙酸乙酯的摩尔比为1:100~1:600的比例，用乙酸乙酯萃取2~5次，再以石油醚为淋洗液对萃取物进行柱层析分离提纯即得产品，其中，淋洗液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1~1:20。

本发明所述还原剂为锌粉、锌粉中的一种。

本发明所述硝基化合物为间乙酰基硝基苯、邻甲氧基硝基苯、对甲氧基硝基苯、邻氯硝基苯、邻羧基硝基苯、邻甲基硝基苯、2,5-二溴硝基苯、对乙氧羰基硝基苯；所述炔为苯乙炔、对甲基苯乙炔、邻氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、间溴苯乙炔、对溴苯乙炔、对氯苯乙炔、对氟苯乙炔。

本发明所涉及的四步反应操作连续进行，中间产物不需分离。

本发明的有益效果为：以价格低廉、易得的硝基化合物为起始原料，先后通过还原、氧化、叠氮化、环加成反应获得1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物，所涉及四步反应连续进行，而中间产物不需分离。本发明方法具有经济、反应高效、操作便利等优点，便于工业化生产，所得产物是一种重要的药物及有机合成中间体。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。

实施例1：1-邻甲苯基-4-对甲氧基苯基-1,2,3-三氮唑合成方法，具体包括如下步骤：