[发明专利]一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成技术领域，尤其涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法。

背景技术

利福霉素是由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子是利福霉素的衍生物，命名为4-脱氧-3,4-[2-螺环-[1-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氢)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S，其结构式如下式I：

美国专利US 7,678,791 B2报道制备上述化合物的方法，合成路线如下：

由于上述制备方法的缺点是不仅反应条件必须控制在低温条件下，而且最终获得产物的产率低，因此研究反应条件为常温、产率高的制备方法至关重要。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种制备利福霉素-硝基咪唑偶联分子的反应条件为常温、产率高的方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其结构式为式I，其中，包括如下步骤：

(1)以化合物1为原料，通过取代反应将所述化合物1中的羟基取代为离去基团R，生成化合物2；

(2)所述化合物2与化合物3通过取代反应，使所述化合物3中的氨基取代离去基团R，生成化合物4；

(3)所述化合物4通过去保护基反应生成化合物5；

(4)所述化合物5与化合物6通过缩合反应生成所述结构式为式I的化合物；

其中，R₁、R₂基团为相同的低级1-2个碳的烷基，或者，R₁、R₂基团与相连的两个氧原子和两个氧原子共享的碳原子共同形成5-6元环缩酮。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(1)中离去基团R选自甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、以及卤素组成的组中的离去基团的任意一种。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)中化合物3为4-哌啶酮与乙二醇、甲醇、乙醇或1，3-丙二醇通过缩合反应制得的化合物。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(3)中的去保护基反应使用的脱保护剂选自浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(4)中的反应加乙酸铵。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应中加入试剂，所述试剂是碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或二异丙基乙胺。

根据上述的一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法，其中，所述步骤(2)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲基四氢呋喃或N-甲基吡烷酮。

本发明的突出效果为：本发明的制备方法克服了反应条件必须控制在低温的条件下的缺陷，并且提高所得的产物收率。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的制备方法

步骤一：合成2-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯