[发明专利]盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳美芬的药物组合物，特别是涉及该盐酸纳美芬的注射液药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸纳美芬，是一种阿片受体拮抗剂，其是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美芬的英文名Nalmefene Hydrochloride，为纳美芬碱的盐酸盐，分子式：C21H25NO3·HCl，分子量：375.9，CAS#58895-64-0，化学名为：17-(环丙基)-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐，其化学结构式为：

盐酸纳美芬是白色至类白色粉末，易溶于水，溶解度可达130mg/mL；其微溶于氯仿，溶解度为0.13mg/mL。盐酸纳美芬的pK_a为7.6。

盐酸纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮后合成的新一代纯阿片受体拮抗剂，由美国Ivax/Ohmeda公司研发，于1995年首次被美国FDA批准上市，上市剂型为注射剂。目前，盐酸纳美芬已成为纳洛酮的替代品，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。盐酸纳美芬临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。

然而迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针，由于纳美芬结构中含有酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化，生成降解杂质，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化而降解。研究证明，盐酸纳美芬长期贮存后极易降解为其二聚体盐酸双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性，为此，国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬含量不得超过1.0％，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过1.0％。然而，市售盐酸纳美芬注射剂通常有效期为12～18个月，具有最长有效期的处方，即包含盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、螯合剂乙二胺四醋酸二钠、渗透压调节剂氯化钠、盐酸和注射用水，其产品有效期也仅为24个月，导致产品有效期短的主要原因就是降解杂质双纳美芬在长期贮存过程中大量产生。众所周知，药品有效期是衡量同种药品质量的重要指标之一。药品有效期太短，不能保证药品在“生产—批发—零售—病人用药”整个较长的经营周期内质量合格，这势必会严重影响用药安全性；且药品有效期太短，废弃药品增加，不能物尽其用，从而会导致药品资源的严重浪费。由此可见，找到一种能最大限度避免生成杂质双纳美芬，有效期长，且符合国家药品标准的盐酸纳美芬注射液及其制备方法是非常有意义的。

目前报道的盐酸纳美芬注射剂的处方多种多样，原研公司的处方最简单，只含有主药盐酸纳美芬、辅料氯化钠和注射用水，再用盐酸调节pH值至3.9。有人(CN103705448B)按照原研处方制备一批产品，发现在0天时降解杂质双纳美芬含量为0.2％；在该产品贮藏条件下，即避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量增加到0.54％，但放置24个月后，双纳美芬含量迅速增加至1.0％以上，为1.68％，已经不符合药典对杂质含量的限定；而贮存30个月后，双纳美芬含量高达2.44％。为了延长注射剂的贮存时间，有工艺尝试在原研处方中再加入抗氧化剂、pH缓冲剂或螯合剂等辅料。如中国专利CN103040733A在盐酸纳美芬注射液中加入还原剂维生素C、螯合剂EDTA钙以及pH值缓冲剂柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠，以期增强注射液的稳定性。结果发现采用CN103040733A公开的方法生产的一批成品0天时双纳美芬含量为0.42％；在避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量为0.78％；放置24个月后，降解杂质双纳美芬含量就超过限度规定并迅速增加至1.66％，不符合药典规定。

另外，现有的制备工艺还通常采用活性炭吸附法处理药液，以除去原辅料药液中的不溶物，以及氧化、降解等产生的杂质，或药液中的色素和热源等，以期尽量减少产品在长期贮存中生成降解杂质。中国专利CN103202806A报道了一种盐酸纳美芬的制备工艺，即先用0.05％(W/V)的活性炭吸附处方量的辅料，包括氯化钠和pH缓冲剂柠檬酸或柠檬酸盐，过滤脱碳，冷却后再加入盐酸纳美芬，再用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5～4.5。有人通过实验发现这种制备方法生产的成品0天时杂质双纳美芬含量为0.56％；但贮存12个月以后，双纳美芬含量迅速增至1.89％；而放置24个月后杂质含量高达3.21％，远远超过药典规定的含量范围。