[发明专利]一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种癸氧喹酯纳米制剂，包括癸氧喹酯、两亲性表面活性剂，所述两亲性表面活性剂为L‑α磷脂酰胆碱，所述癸氧喹酯纳米制剂的粒径不大于300nm。两亲性表面活性剂的引入增加了活性成分癸氧喹酯的溶出率，粒径不大于300nm的癸氧喹酯纳米制剂的比表面积增大，提高了癸氧喹酯的溶出率，有效增加肠道的吸收。总的来说，本发明的癸氧喹酯纳米制剂中的癸氧喹酯的溶出率、生物利用度及抗疟疾药效均远远高于微米癸氧喹酯制剂。此外，本发明还提供了癸氧喹酯纳米制剂的制备方法，通过引入两亲性表面活性剂和超声或高压匀浆法，实现将微米癸氧喹酯制剂分散成癸氧喹酯纳米制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用。

背景技术

疟疾是经按蚊叮咬进行传播的由疟原虫引起的疾病。疟原虫通过蚊虫叮咬到达人体后，首先在肝脏由子孢子发育成裂殖子，然后感染红细胞。疟原虫感染红细胞后，引起症状如发烧，头痛，疲劳和呕吐等。这些症状通常在蚊子叮咬后10天到15天出现。患者通常需要及时治疗，否则会损坏病人的重要器官甚至威胁到病人的生命安全。据世界卫生组织2013年统计的数字，世界上还有97个国家近34亿人口处于罹患疟疾的危险，其中12亿处在高风险中。每年大约有62万人死于疟疾，其中70％以上是5岁以下的儿童。但是疟疾是可以预防和治愈的，因此这种状况并非不可避免。

目前与疟疾抗争的方法有防止蚊虫叮咬、发展预防性疫苗以及寻找和研制有效的抗疟疾药物。迄今为止，还没有预防疟疾的疫苗诞生。全球范围内已出现疟原虫广泛对氯喹和磺胺类耐药。我国科技工作者发明的青蒿素是当前最主要的抗疟疾药。但是东南亚一带也出现了青蒿素耐药虫株。为避免青蒿素耐药，世界卫生组织已限制青蒿素单独使用，而必须联合用药。另外，全球青蒿素生产能力有限(黄蒿种植量有限)。伯氨喹类是较新的用于肝期的抗疟疾药物。但是这类药有很强的副作用，它不仅可引起部分疟疾病人的急性溶血性贫血，而且对恶性疟红细胞内期则完全无效，不能作为控制症状的药物应用。而以阿托伐醌/氯胍组成的复方马拉隆则因为价格高而使低收入人群经济负担过重。因而开发廉价、高效、低毒并可以大量生产的新药和新的复方制剂势在必行。

近年来，本专利发明人和不少其他作者在研究中发现一种球虫抑制药物癸氧喹酯(CAS号为18507-89-6)在体外实验中有很强的抑制和杀灭疟原虫的作用。其在体外试验的药效不仅远远超过氯喹，而且丝毫也不逊色于青蒿素。这是经过从上百万个化合物筛选比较而得出来的结论(Science 2011；334:1372-7)。新近的实验证明癸氧喹酯通过抑制疟原虫线粒体的细胞色素bc1复合物，可以非常有效地在体外和体内杀灭疟原虫。虽然它与临床上现有的阿托伐醌的药理作用相似，但是与其并不具交叉抗药性。有文献报道，对有1个突变位点的疟原虫产生的抗药性，癸氧喹酯的药效失去2倍，而阿托伐醌的药效失去20倍；对有3个基因突变位点的疟原虫产生的抗药性，癸氧喹酯的药效失去5倍，而阿托伐醌的药效失去1000倍(ACS Chem.Biol.2011,6,1214–1222)。

癸氧喹酯，由化学合成，其命名为4-羟基喹啉(乙基-6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸酯)，CAS号18507-89-6，分子量418，分子式C₂₅H₃₅NO₅。据EFSA杂志(2003)17，1-40的有关癸氧喹酯专题的综合报道，癸氧喹酯的水溶解度非常低(纯净水中0.06毫克/升，在一般pH值为4-9的水中<0.01毫克/升)，呈高亲脂性(log Kow值为5.2-5.5)，该化合物在其它溶剂中的溶解度也非常低。

癸氧喹酯作为抗球虫病的兽药，在全球范围内(包括我国)使用已有多年的历史，没有发现有明显的副作用，其主要的作用部位为家禽和马，羊等牲口的肠道，用于抗球虫感染，因此不需要经肠道吸收入体内而发挥药效。因为癸氧喹酯水溶性极差，所以阻碍其从肠道有效吸收到体内，这就限制了该化合物用于人体作为抗疟疾药使用。