[发明专利]琥珀酸索利那新M晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本领域属于医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸索利那新M晶型及其制备方法。

背景技术

索利那新的分子式为C₂₃H₂₆N₂O₂，分子量362.46，化学名为(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。

索利那新盐，尤其是琥珀酸索利那新，化学名为(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯丁二酸盐，作为一种毒蕈碱M₃-受体拮抗剂而被广泛用于对症治疗机能亢进膀胱患者的紧急失禁和/或排尿频率增加以及排尿尿急。它于2004年首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦上市，2005年在美国上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，其结构式如下所示：

            

一般来说，固体药物分子具有多种晶体形态。同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性，因此，药物晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义。关于琥珀酸索利那新晶型的研究已有一些报道，如：美国专利US20080114028指出：出版物IPCOM000147748D公开了琥珀酸索利那新的一种晶型，其特征在于，粉末X-射线衍射图在2θ＝3.9°，11.2°，14.3°和18.8°±0.2°处有特征峰，和PXRD在2θ＝7.6°，19.3°，21.1°，23.2°和25.2°±0.2°处有特征峰。另外，US20080114028公开了琥珀酸索利那新的另一种晶型，其特征在于，粉末X-射线衍射图在2θ＝4.3°，11.7°，14.7°，16.2°，18.3°，19.9°，22.3°，23.7°和25.6°±0.2°处有特征峰，该专利还记载了琥珀酸索利那新的合成路线。发明专利CN201110199259公开了琥珀酸索利那新的一种晶型，其特征在于，粉末X-射线衍射图在2θ＝3.5°,7.1°，10.8°，18.3°，21.5°，22.1°，24.9°和35.5°±0.2°处有特征峰。

本发明人对琥珀酸索利那新的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、稳定性优良的琥珀酸索利那新M晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种琥珀酸索利那新M晶型及其制备方法，其具有制备工艺简单、稳定性优良等优点。

本发明中制备的琥珀酸索利那新M晶型采用D/Max-2500型粉末X-射线衍射仪，使用Cu-Kα辐射，在40KV、40mA测定条件下测得的粉末X-射线衍射图，以度表示的2θ在3.781±0.2、7.465±0.2、11.188±0.2、18.680±0.2、21.860±0.2及25.165±0.2处有衍射峰，进一步地，以度表示的2θ在3.781±0.2、7.465±0.2、11.188±0.2、13.570±0.2、14.204±0.2、18.213±0.2、18.680±0.2、19.307±0.2、21.011±0.2、21.860±0.2、22.413±0.2、23.077±0.2、25.165±0.2及28.648±0.2处有衍射峰，如图1所示，其粉末X-射线衍射数据证明为不同于上述已公开晶型的又一种新晶型。

琥珀酸索利那新M晶型的DSC热分析图中，有一个尖锐的吸收峰，熔点为146.5℃，所述的DSC升温速率10℃/min。

为实现上述目的，本发明还提供了用于制备琥珀酸索利那新M晶型的原料药粗品的制备方法，化学反应表示如下，但不仅限于此方法：

            

将索利那新粗品用异丙醇溶解，加入丁二酸，加热搅拌，反应结束后冷却，除去溶剂，加入丙酮析晶，抽滤、洗涤、干燥得琥珀酸索利那新粗品。

本发明还提供了琥珀酸索利那新M晶型的制备方法，化学反应表示如下，但不仅限于下列方法：

            

将琥珀酸索利那新粗品溶于溶剂，在80℃下加热搅拌溶清，冷却析晶，抽滤、洗涤、重结晶，得到此晶型的琥珀酸索利那新。所述溶剂选自：丙酮、异丙醇、乙酸乙酯。