[发明专利]一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，是一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用。

背景技术

吲哚在生物医学、材料科学、农业化学等研究领域中有着广泛的应用。目前，在已发现的3000多种天然吲哚衍生物中，有40几种是治疗型药物，其中，绝大部分都是3-取代吲哚衍生物。3-吲哚乙酸是一种植物生长调节激素，合成的3-吲哚乙酸衍生物-消炎痛，已用于治疗风湿性关节炎。与其结构相似的褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)可控制生理功能的昼夜节律。吲哚及其衍生物的研究虽已有一百多年的历史，但对其研究的兴趣日益剧增，特别是随着生命科学的发展以及用于调控生理病理的内源性小分子药物的需求，该领域的研究又成为人们关注的热点之一。

哌嗪是许多药物分子的关键结构，可用于抗真菌、抗病毒或胆固醇酯转移蛋白抑制剂，特别是某些取代哌嗪化合物还具有抗癌活性.但是，目前所有临床使用的化疗抗癌药物都具有毒副作用，即由于药物对肿瘤组织缺乏定位作用而在杀死癌细胞的同时对正常细胞也构成极大损害.为了降低这种毒副作用，通常需减少药物的剂量，但剂量的减少常使疗效降低.因此，合成出新的能富集于肿瘤组织的抗癌药物是非常有意义的。

基于此，本发明将哌嗪构筑于吲哚-3羧酸分子中，设计合成了一系列一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。

发明内容

发明目的：

1.提供一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，以解决现有技术存在的问题。

2.提供上述衍生物的制备方法。

3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，其具有如式下所示的结构，

其中，所述R₁选自烷基、芳香基等；R₂选自烷基、芳香基、卤素等。

一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的合成过程，它有如下通式：

所述R₁选自烷基；R₂选自烷基和卤素。

上述的含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的合成包括下列步骤：

步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将化合物1溶于无水甲醇中，并滴加SOCl₂，转移至80±10℃，搅拌反应，制得中间体化合物2；各物质的摩尔比为I∶SOCl₃＝1∶2～5，反应时间为6±3h；进一步优选的摩尔比为1∶4，优选的温度分别为0℃、80℃，优选的反应时间8h；

步骤2：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入溶有中间体化合物2的THF溶液，然后缓慢滴加溶有少量NaH的THF溶液，移至室温后慢慢滴加卤代烃。继续搅拌反应12h，减压除去THF，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得粗产物3.

步骤3：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入化合物3、氢氧化钾溶液，THF，甲醇，水，70±5℃搅拌；反应结束后酸化得中间体4。

步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入磺酰氯、哌嗪、DMAP和二氯甲烷，室温反应中间体6e-6j。

步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入4a-4d、6e-6j、DMAP、HOBT、无水二氯甲烷和EDC.HCl，转移至25±10℃继续搅拌反应，提取得到目标化合物7-31。

本制备方法有效整合了吲哚3酸酸，哌嗪和磺胺骨架这些药效基团，实验可重复性强，稳定性好，实验反应所需条件较简单，且实验环境温和，产率较好，可在较小投入情况下进行大量生产。

有益效果：本发明对宫颈癌细胞(HeLa)有明显的抑制作用。因此，本发明公开的这类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物具有更好的生物活性、更高的选择性和更低的毒性。

具体实施方式

本发明的一个详细实施方式如下：

步骤1：在0℃搅拌作用下，将化合物1溶于无水甲醇中，并滴加SOCl₂，转移至80℃，搅拌反应，减压除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，加压除去溶剂制得中间体化合物2。