[发明专利]具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳香(亚)砜类化合物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡，使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁人类的健康，已经成为人类的头号杀手。

传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要的。

目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研究成为热点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研究取得了长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、分化、以及凋亡等生理活动。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼(Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0％(吉非替尼说明书，http：//baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。

发明内容

本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以发掘抗肿瘤作用的候选药物。

本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。

本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。

本发明第一方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：

其中：

X为砜基(-SO₂-)或亚砜基(-SO-)；R₁选自氢、卤素、硝基、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、三氟甲基；R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。

所述化合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物或通式为VI的2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物，

其中，X选自砜基(-SO₂-)或亚砜基(-SO-)；R₁选自氢、卤素、硝基、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、三氟甲基，优选C₁-C₆的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的C₁-C₆的烷氧基；R₂和R₃选自氢、卤素或硝基；

X为亚砜基(-SO-)，R₁为C₁-C₆的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R₂为硝基；或X为亚砜基(-SO-)，R₁为卤素，R₂为卤素。