[发明专利]用于肺癌预后的生物标志物及其用途

说明书

本发明涉及肺癌预后的生物标志物。本发明人通过分析来自多个国家的总计2738例肺癌的基因表达芯片(GEP)数据,采用统计学分析方法,从中筛选出95个肺癌预后特异性基因，其中有85个基因为首次报道与肺癌的生存概率及术后复发概率相关。对所述95个基因进一步进行单因素分析、多因素分析和生存曲线分析，最终更精确地筛选出有代表性的7个基因。经多个国家肺癌临床数据检验证明，这些特异性的基因标志物可非常有效地用于预测肺癌患者的生存和复发率，可据此将患者划分为低、中和高风险组。

技术领域

本发明涉及肺癌预后领域，主要是肺癌生存概率和术后复发概率预测。更具体地，本发明涉及用于肺癌预后的生物标志物及其用途。

背景技术

根据世界最权威的医学杂志CA:A Cancer Journal for Clinicians (2013；63:11-30)报道，美国2013年肿瘤新发病例高达166万，死于肿瘤的人数为58万。其中肺癌的病死率排在第一位，每年有16万3千人死于肺癌,每年新发生的肺癌病例亦高达24万6千。按美国3.1亿人口每年新发生的肺癌病例24万6千估算,中国13.8亿人口每年新发生的肺癌病例数应为109万5千。

《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡超过200万。中国人患病最多的癌症分别为肺癌、胃癌、直肠癌、肝癌、食管癌，死亡最多的癌种亦是肺癌。过去30年间，肺癌死亡率在中国上升了465％，已取代肝癌成为中国首位恶性肿瘤死亡原因。按中国 13.8亿人口发病率为51.71每十万人计算，中国每年新发生的肺癌病例数为 71万4千。此数低于109万5千，有可能出现了部分漏诊，尤其在农村地区。

据世界卫生组织统计,2008年的癌症死亡人数高达760万(约占所有死亡人数的13％),其中肺癌(137万例死亡)亦排在第一位。

肺癌可分为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。非小细胞性肺癌占全部肺癌的85％以上，包括腺癌(ADC),鳞状细胞癌(SCC)和大细胞肺癌(LC) 等。肺癌的发病与预后机制复杂,涉及多个基因与环境因素共同作用。其治疗方案通常包括手术,加术后化疗(ACT)或放射治疗(ART)。但对不同患者采取何种方式更好，术后是否加化疗，医生缺乏有效的根据。其后果是给很多患者带来了过度的不恰当的治疗,既增加了很多副作用,又增加了患者不必要的额外的经济负担，尤其加速了部分肺癌患者的死亡。患者亦对其预后毫不知情。

非小细胞性肺癌患者的5年生存率平均不到20％。然而生存期差异很大，生存最短的只有零个月，最长的则达180个月以上。只有用现代基因或基因表达检测技术才有可能揭示其本质。在这个基因表达时代，预测肺癌生存期及肺癌的个性化治疗都迫切需要一种经过广泛验证且容易操作的基因表达模型。

自2001发表第一篇有关非小细胞性肺癌的基因表达芯片(GEP)研究数据(Bhattacharjee,A.et al.PNAS 98,13790-13795,(2001))以来，14年来已经有许多项研究提出了预测肺癌生存期的基因表达模型。这些基因表达模型少则一个基因，多则数百个基因不等。绝大部分都是基于小样本或者局限于单一研究机构的数据，最终并不能在不同国家不同数据中得到广泛验证。而且有相当一部分作者明明有10年以上的随访资料，却只比较5年的生存期变化，这无疑会带来更大的偏差。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明人收集了全世界9个国家和地区迄今为止14年来公开发布的17大研究总计2738例肺癌的基因表达芯片(GEP) 数据,采用最先进最科学的分析计算方法，筛选肺癌预后相关的基因。因此，本发明的目的是提供用于对肺癌患者进行预后和/或治疗监控的生物标志物，预测肺癌患者的生存率和术后复发概率，提高肺癌患者的生存率和节约治疗费用。

在本发明的第一方面，提供了一种用于肺癌预后的多核苷酸集，所述多核苷酸集包括编码以下蛋白质的多核苷酸中的一种或多种：