[发明专利]用于HER2表达阳性肿瘤PET成像的靶向正电子示踪剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于PET成像的正电子示踪剂，具体涉及一种用于HER2表达阳性恶性肿瘤靶向诊断、药物选择与疗效评价的正电子示踪剂及其合成方法。

背景技术

人表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2)在恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用，针对HER2的靶向治疗药物如易瑞沙等已广泛应用于临床，取得了一定效果。然而，由于肿瘤组织HER2基因表达的个体差异与肿瘤异质性，相当一部分患者靶向药物治疗无效或效果不佳，造成不必要的人力及财力耗费，甚至延误了治疗最佳时机，导致病情进展。通过正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission Tomography,PET)技术在体检测与动态监测患者肿瘤组织HER2基因的表达水平及变化有利于合理选择靶向治疗药物，评价治疗效果。

正电子核素[¹⁸F]氟是最理想的、也是目前最常用的PET示踪剂标记核素，其物理半衰期为109分钟，制备过程简单，标记方法成熟，适于临床普及应用。目前国内外尚未见针对HER2寡肽片段的PET正电子示踪剂研究报道。

基于寡肽分子的¹⁸F标记正电子示踪剂近年才出现。[¹⁸F]氟标记肽的策略主要包括直接标记法和间接标记法。直接标记对被标记肽的结构影响最小，但反应条件苛刻，不利于肽保持活性，且选择性差，故不常用；间接标记法需对被标记肽进行修饰以提供特定[¹⁸F]氟标位点，并预先保护可能产生副反应的基团，将[¹⁸F]氟标记到特定反应中间体上之后，再连接反应中间体与修饰肽得到目标产物。间接法的优点是反应条件温和、快速、选择性好、活性高，缺点是在被标记肽与[¹⁸F]氟之间引入了连接基团会改变被标记肽的性质，因此标记方法需慎重选择。间接标记法主要包括：辅基法(活化羧基辅基法、醛基成腙法、巯基还原法、点击化学法)、固相法、配合物法(AlF法)、同位素交换法(SiF法)、芳环取代法(亲电取代法、亲核取代法)等。其中固相法条件温和、标记时间短，但对肽的保护和固化操作复杂；配合物法条件温和，产率高，可一步反应实现，但产物体内脱氟严重；同位素交换法操作方便，但标记时间长、产率低、产物与原料分离困难；芳环取代法反应时间短，但对被标记肽结构有特殊要求，条件苛刻，产物复杂，难分离，标记率低；辅基法是最常见的方法，其中活化羧基辅基法研究较多，是最早报道的经典方法，主要缺点是反应步骤多，操作复杂，对产率影响大；巯基还原法和点击化学法均需特殊中间体和修饰肽，因难以获得而不利于应用；含醛基辅基标记法操作相对简单，反应条件温和，产率较高，产物易纯化、体内稳定性好，只是对反应体系设计有一定要求。

迄今为止尚未见利用正电子核素[¹⁸F]氟标记LTVSPWY制备PET正电子示踪剂的任何报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于HER2表达阳性肿瘤PET成像的靶向正电子示踪剂(简称为[¹⁸F]HYNIC-LTVSPWY或[¹⁸F]HYNIC-LTVSPWY-NH₂)及其制备方法。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种用于HER2表达阳性肿瘤PET成像的靶向正电子示踪剂，该正电子示踪剂包括具有如式1所示结构的化合物：

式1中，R₁为寡肽氨基端脱去一个氢原子后剩余的部分，所述寡肽具有如SEQ.ID.NO.1所示的氨基酸序列，或者R₁为：

R₂为4-[¹⁸F]氟苯甲醛(4-[¹⁸F]fluorobenzaldehyde,[¹⁸F]FBA)脱去醛基氧原子后剩余的部分，或者，R₂为2-[¹⁸F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[¹⁸F]fluorine-2-deoxy-D-glucose,[¹⁸F]FDG)脱去醛基氧原子后剩余的部分。

所述正电子示踪剂还包括溶剂。

所述溶剂为20mmol/L磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)水溶液与乙醇(Ethanol)按照80:20的体积比混合得到的混合物。