[发明专利]具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.具有MEK1抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式I所示：

其中，A环为苯基或环己烯；

R为氢原子；

R₁为氢或卤素；

R₂为对甲基苯基、对乙酰氨基苯基或间乙酰氨基苯基；

R₃为氢或羟基；

X为氧，硫或SO₂；

n为1；

R₄为羧基，-COOR₇，-CONH₂，1,2,4-噁二唑，1,3,4-噁二唑，四氮唑或5-氨基-1,3,4-噁二唑；

R₇选自C_1-3的烷基。

2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

3.制备权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述的式I结构中A环为苯基，R₃为羟基的化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)取代苯胺在亚硝酸钠和浓盐酸条件下发生重氮化反应生成重氮盐，随后在氯化亚锡条件下还原为式II结构的化合物；

2)式II结构化合物在三氟乙酸作为溶剂的条件与1,3-环己二酮发生Fischer吲哚关环反应，得到式III结构的化合物；

3)式III结构的化合物在氯化铜和氯化锂的条件下发生氯代反应，然后在氯化锂和碳酸锂的条件下发生消除反应得到式IV结构的化合物；

4)式IV结构的化合物在N-氯代丁二酰亚胺的条件下发生氯代反应得到式V结构的化合物；

5)式V结构的化合物在Fremy’s Salt的条件下氧化为式VI结构的化合物；

6)式VI结构的化合物和磺酰胺在四氯化钛和三乙胺的条件下使用微波加热反应生成式VII结构的化合物；

7)式VII结构的化合物与亲核试剂发生取代反应随后用保险粉还原得到式I结构中A环为苯环，R₃为羟基的化合物；

其中，R为氢原子；

R₁为氢或卤素；

R₂为对甲基苯基、对乙酰氨基苯基或间乙酰氨基苯基；

X为氧或硫；

n为1；

R₄为羧基，-COOR₇，-CONH₂，1,2,4-噁二唑，1,3,4-噁二唑，四氮唑或5-氨基-1,3,4-噁二唑；

R₇选自C_1-3的烷基。

4.制备权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述的式I结构中R₁，R₃为氢原子，X为氧原子的化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)对氨基间硝基苯酚在碳酸钾条件下发生烷基化反应得到式VIII结构的化合物；

2)式VIII结构的化合物经过重氮化还原反应后得到对应的苯肼盐酸盐，随后与环己酮发生Fischer吲哚关环反应得到式IX结构的化合物；

3)式IX结构的化合物在DDQ的条件下发生芳构化反应得到式X结构的化合物，省去此步骤则A环为环己烯环；

4)式X结构的化合物经催化氢化得到对应的氨基化合物，与磺酰氯反应后得到式I结构中R₃为氢原子，X为氧原子的化合物；

其中，A环为苯基或环己烯；

R为氢原子；

R₂为对甲基苯基、对乙酰氨基苯基或间乙酰氨基苯基；

X为氧；

n为1；

R₄为羧基，-COOR₇，-CONH₂，1,2,4-噁二唑，1,3,4-噁二唑，四氮唑或5-氨基-1,3,4-噁二唑；

R₇选自C_1-3的烷基。