[发明专利]超声前体的制备方法

权利要求书

1.制备包含由氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡在蔗糖中的冻干组合物的超声造影剂前体的方法，

其中所述方法包括：

(i) 提供所述由氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡在水性溶液中的水性悬浮液；

(ii) 将所述微泡的尺寸调节到在2-5μm范围内的中值尺寸；

(iii) 用无菌水性蔗糖溶液稀释来自步骤(ii)的调好尺寸的悬浮液以获得5-20% w/v的最终蔗糖浓度；

(iv) 将来自步骤(iii)的组合物的等分试样分配到小瓶中以获得填充的小瓶；

(v) 在完成步骤(iv)的分配之后在小于5分钟的停留时间段内，将各个这样填充的小瓶冷却到-40℃至-70℃的温度；

(vi) 根据需要重复步骤(iv)和(v)，直到已得到所需数目的冷却的填充的小瓶；

(vii) 冷冻干燥来自步骤(v)和(vi)的冷却的填充的小瓶；

(viii) 用全氟丁烷回填在来自步骤(vii)的冷冻干燥的小瓶中的顶空气体；

(ix) 用封盖件密封来自步骤(viii)的小瓶。

2.权利要求1的方法，其中所述冻干的前体组合物为无菌的。

3.权利要求1或2的方法，其中步骤(iii)的蔗糖浓度为8-12% w/v。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤(ii)的尺寸调节通过以下进行：

(a) 一次或多次浮选和再悬浮循环；或

(b) 差速离心；或

(c) 其组合。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中，在步骤(iii)之后，在进行分配步骤(iv)之前检查尺寸分布和微泡浓度。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中，在步骤(iv)中，平行地分配多个小瓶。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中，在步骤(v)中，平行地冷却多个填充的小瓶。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤(v)的停留时间段小于3分钟。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(v)的停留时间段对于各个填充的小瓶相同。

10.制备用于制备超声造影剂的试剂盒的方法，所述超声造影剂包含由氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡在无菌水性介质中的悬浮液，所述方法包括：

(i) 进行权利要求1-9中任一项的方法，以获得如权利要求1-3中任一项所限定的含有造影剂前体的小瓶；和

(ii) 提供适合重构来自步骤(i)的所述前体小瓶以获得所述造影剂的无菌水性溶液的容器。

11.权利要求10的方法，其中所述无菌水性溶液为注射用水，所述注射用水含有小于100μm总浓度的游离铝、钡、镁、钙和锌离子。

12.制备超声造影剂的方法，所述超声造影剂包含由氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡在无菌水性介质中的悬浮液，所述方法包括：

(i) 进行权利要求1-9中任一项的方法，以获得如权利要求1-3中任一项所限定的含有造影剂前体的小瓶；和

(ii) 用无菌水性溶液重构来自步骤(i)的前体小瓶。