[发明专利]托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法。

背景技术

类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于30-60岁，45岁左右最常见，并且随年龄增长发病率也增高，女性明显高于男性。在我国的发病率为0.32％-0.36％，全球发病率为0.5％-1.0％。按此推算，我国患类风湿关节炎的患者已超过400万。类风湿关节炎的危害很大，如不及时治疗，75％的类风湿关节炎(RA)患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达80％的患者在患病20年后出现残疾；在有工作能力患者中，有约1/3的RA患者在发病之后2年内丧失劳动能力。

托法替布(tofacitinib)，即3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基派啶-1-基)-3-氧代丙腈，是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。在有效治疗剂量下，托法替布对JAK1部分抑制，对JAK2无明显抑制作用。2012年11月6日，由美国辉瑞公司开发的托法替布柠檬酸盐(商品名：Xeljanz)已被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。

现有技术中关于枸橼酸托法替布的制备方法在例如中国专利CN1195755A、CN101233138A和CN1729192A中描述，将上述专利(专利申请)的全文结合于本文作为参考。上述专利文献中披露的方法均是由N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺与氰基乙酸的衍生物反应生成托法替布。可见，N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺化合物为合成托法替布的关键中间体，其纯度会直接影响枸橼酸托法替布的质量和产率。

N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(式A化合物)的制备通 常是通过氢化反应来制备。辉瑞公司在中国已获得授权的专利CN1195755C和未决专利申请CN1729192A中报道的化合物A的制备方法是相同的。上述专利(专利申请)中披露的方法均是由化合物B氢化脱苄基得到。

具体而言，中国专利CN1195755C披露了将0.7g化合物B溶于15ml乙醇中，加入1.5ml 2M盐酸，然后再加入0.5g 20％氢氧化钯碳。在50psi(0.35MPa)氢气压力下，在室温下将混合物振荡(Parr-振荡器)2天，过滤，滤液真空浓缩至干。利用柱层析(SiO₂,CH₂Cl₂：CH₃OH＝95:5)纯化得到0.48g目标产物，收率为90％。该反应条件温和，但反应时间过长，而且要通过柱层析才能得到目标产物，不适用于工业化生产。

此外，辉瑞公司在中国申请的同族专利申请CN101233138A中报道了两种氢化条件，其全文结合于本文作为参考。CN101233138A中披露的两种氢化条件中，其中的一种是由化合物C通过氢化脱苄基同时脱去嘧啶环上的氯原子而得到式A的化合物。

具体而言，CN101233138A中具体披露的一种氢化条件是，向500ml氢化反应釜中加入5g氢氧化钯碳(20％)，200ml水和50g化合物C，氢气置换，升温加热，在50psi(0.35MPa)压力下，70-75℃下反应，检测氢气吸收情况，直至1h无氢气消耗，将反应器冷却至20-30℃，过滤除去催化剂，滤液进行后继处理。该氢化条件是以水为反应溶剂，反应结束后过滤除去催化剂，但需要蒸除水得到目标化合物，且水不易蒸干，使得产物纯度较低。