[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药

说明书

技术领域

本发明涉及2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)的带有正电荷的水溶性前药以及它们在医疗上应用于治疗人或动物的任何双氯芬酸可治疗的状态的医疗用途。具体的说，本发明是为了克服使用双氯芬酸所带来的副作用。这些前药可以通过口服或透皮给药。

技术背景

双氯芬酸是一种芳基和杂环芳基乙酸类的非甾体类抗炎药。1969年双氯芬酸被首次合成(A.Sallman and R.Pfister，Ger.Patent No.1,815,802)。双氯芬酸在120个不同的国家有售，可能是世界上最为普遍使用的非甾体抗炎药。双氯芬酸具有抗炎类药物的芳基烷酸和邻氨基苯甲酸类结构，有抗炎、镇痛和退热作用。在镇痛方面，双氯芬酸的疗效是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；在退热方面，双氯芬酸的疗效是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350多倍。“PDR Generics”(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg 243)列举了双氯芬酸的多种医疗用途。双氯芬酸可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的迹象和症状。其钾盐可用于治疗痛经。双氯芬酸可单独或作为辅助药治疗胆绞痛、发烧和会阴切开术导致的疼痛。其也可用于治疗痛风、急性偏头痛、肾绞痛，还可用于在白内障切除术后的病人中治疗术后炎症。

但是，服用双氯芬酸会产生很多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号.6,444,234，Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。Song等开发了一种含有双氯芬酸二乙铵盐等抗炎镇痛药的透皮给药系统(Song，等，美国专利号6,723,337)。Donati等开发了一种含有肝素和双氯芬酸的外用药膏(Donati，等，美国专利号6,592,891)。Kawaji等人开发了一种含有双氯芬酸钠的外用油膏状贴剂(Kawaji等，美国专利号6,262,121)。Effing等开发了一种双氯芬酸透皮给药的装置(Effing等，美国专利号.6,193,996)。然而，通过制剂的方法难以在宿主中给予治疗有效血浆浓度的双氯芬酸。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。

发明内容

技术问题

双氯芬酸作为药用已经30多年，它在抗炎和抑制前列腺素生物合成方面的效果优于阿司匹林。双氯芬酸可用于缓解疗类风湿性关节炎和骨关节炎的症状、缓解轻中度疼痛、退热以及治疗痛经。双氯芬酸在120个不同的国家有售，可能是世界上最为普遍使用的非甾体抗炎药。

然而，服用双氯芬酸会产生许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。双氯芬酸引起的胃与十二指肠出血通常是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。

解决方案

本发明涉及新型带有正电荷的双氯芬酸前药的制备及其在医疗用途。这些前药具有通式(1)“结构式1”。