[发明专利]非罗考昔的一种合成方法

说明书

技术领域

    本发明涉及非甾体抗炎药，特别是非罗考昔的生产技术领域。

背景技术

非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，分子式：C₁₇H₂₀O₅S。

非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药，其作用主要是通过抑制环氧化酶的合成，来阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥其解热、镇痛、抗炎的功效。其重要的临床用途是用于治疗马类动物的关节炎疾病。不像其他作用于马类的非甾体抗炎药，非罗考昔是高选择性的环氧化酶-2抑制剂，经口服后，非罗考昔能够迅速地几乎完全被吸收，因此其具有很高的试剂应用价值。

目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有：US005981576A，US006020343A，WO9716435A1三篇专利文献。概括起来，非罗考昔目前通行的合成方法如下：

以上化合物A：对异丁酰基苯甲硫醚；化合物B：1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇；化合物C：1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇；化合物D：2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮；化合物E：3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；化合物F：3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮（非罗考昔）。

上述反应步骤当中涉及到两步使用柱层析的步骤，不容易投入工业生产，而且产率偏低。同时，在最后一步合成过程中由于使用了氢化钠这样危险的强碱，在生产中易燃易爆，安全性不高。

发明内容

本发明目的是提出一种安全、易于工业化生产的非罗考昔的一种合成方法。

本发明步骤如下：

1）以苯甲硫醚为起始原料，在氯化铝的存在下，与异丁酰氯反应生成化合物A（对异丁酰基苯甲硫醚）；

2）将化合物A（对异丁酰基苯甲硫醚）进行羟基化生成化合物B（1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇）；

3）在叔丁醇和二氯甲烷中，将化合物B（1，1-二甲基-2-对甲硫基苯基-2-氧代乙醇）与过硫酸氢钾复合盐（OXONE）进行反应，取得化合物C（1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇）；

4）将化合物C（1，1-二甲基-2-对甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇）的乙腈溶液与吡啶和乙酰氧基乙酰氯混合反应后，取得化合物D（2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮）；

5）将化合物D（2-甲基-1-（4-（甲基磺酰基）苯基）-2-（2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮）在乙腈催化下取得化合物E（3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮）；

6）将化合物E（3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮）进行环丙甲基化，取得非罗考昔；

本发明的特点是：在步骤2）中，先将化合物A进行溴代，然后再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，取得化合物B；在步骤6）中，利用相转移催化的羟基化，将化合物E中羟基进行环丙甲基化，取得非罗考昔。

首先，化合物B的反应步骤如下：

本发明首先进行溴代，再利用相转移催化的羟基化过程将溴转化为羟基，反应操作条件温和，易于操作，且反应产率明显提高，且反应过程处理简单，不需要过柱子，直接处理可以得到较为纯净的产物，符合工业化生产的需求。

对化合物F反应式如下：

本发明使用液液相的相转移催化反应改进了该反应，使之避免使用氢化钠这样的强碱，使生产的安全性得以提高。

更进一步地：本发明步骤2）中，将化合物A溶于氯苯，30℃下滴加液溴，待黄色褪去后加入剩余的液溴，70℃反应至褪色或颜色不再变浅，抽去残余溴化氢，再加入氢氧化钠水溶液和四丁基溴化铵，反应至结束，分出有机层后，将有机层以碳酸氢钠饱和溶液洗涤后干燥，取得化合物B。

步骤6）中，将精制的化合物E固体先溶于甲苯中，再加入氢氧化钠、环丙基溴甲烷和四丁基溴化铵，经70℃反应后，滤去不溶物，分出有机相，干燥后取得非罗考昔。