[发明专利]2R‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，更特别涉及一种2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法。

背景技术

酪氨酸受体激酶(Trk)的抑制剂是当前研究的热点。在近几年发现的新型的针对酪氨酸受体激酶(Trk)的抑制剂中，很多抑制剂具有吡唑并[1,5-a]吡啶和吡唑并[1,5-a]嘧啶的系列结构。这些新型的抑制剂能够对Trk产生有效抑制，对治疗疼痛和炎症、癌症、神经变性疾病和某些传染病是有用的。

专利WO2013088256和WO2013088257公开的Trk抑制剂吡唑并[1,5-a]吡啶主要系列之一的母体结构如下：

专利WO2011006074，WO2010048314和WO2010033941公开的Trk抑制剂吡唑并[1,5-a]嘧啶主要系列之一的母体结构如下：

在上述的两种母体结构之中，均含有2R-(2，5-二氟苯基)吡咯烷。2R-(2，5-二氟苯基)吡咯烷或其盐是合成上述两种母体结构的关键中间体，2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的化学结构为其中所述的盐为2R-(2，5-二氟苯基)吡咯烷与酸形成的盐。

现有技术中关于2R-(2，5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的合成方法如下。

方法1，专利WO2013088256和WO2013088257公开了如下方法：

该路线第二步需要用到异丙基氯化镁，试剂成本较高，收率较低。第四步需要用三乙基硼氢化锂，在生产当中不易操作，危险性较大(遇空气易燃)，试剂成本较高，收率较低。

方法2，专利WO2011006074，WO2010048314和WO2010033941公开了如下方法：

该路线第一步采用的是一锅法合成化合物8，操作繁琐，反应条件苛刻(需无水无氧)，产物的e.e值只能达到93％，且原料成本较高。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，该方法成本低，操作简便且收率和产品纯度都较高。

本发明采用的技术方案是：

一种2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)化合物(1)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在有机溶剂中，在碱的作用下在20～50℃下发生反应，得到化合物(2)；

(b)1,4-二氟苯与正丁基锂在有机溶剂中在-70～-50℃反应1～3小时，再加入步骤(a)中得到的化合物(2)，并在-70～-50℃下反应，得到化合物(3)；

(c)步骤(b)中得到的化合物(3)与化合物(7)和Ti(OEt)₄在有机溶剂中，回流下反应得到化合物(4)；

(d)步骤(c)中得到的化合物(4)与硼氢化钠在有机溶剂中，在-50～-30℃下反应得到化合物(5)；

(e)步骤(d)中得到的化合物(5)与碱在有机溶剂中，在-60～-30℃反应0.5～1.5小时得到化合物(6)，所述碱选自六甲基二硅烷重氮钠、六甲基二硅烷重氮锂或二异丙基胺基锂；

(f)步骤(e)中得到的化合物(6)在氯化氢的有机溶剂中，在20～30℃下反应，得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐；

反应路线如下：

进一步地，在步骤(a)中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，吡啶或碳酸氢钠。

更进一步地，在步骤(a)中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和乙酸乙酯中的一种或几种。优选地，步骤(a)中反应的时间为2～5小时。

进一步地，在步骤(b)中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃。

进一步地，在步骤(c)中，有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。优选地，步骤(c)中反应的时间为12～18小时。

更进一步地，在步骤(d)中，有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或几种。

进一步地，在步骤(e)中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚和正己烷中的一种或几种。优选地，在步骤(e)中，反应的时间为0.5～1.5小时。

优选地，在步骤(f)中，氯化氢的有机溶剂为氯化氢的二氧六环溶液或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醚溶液。