[发明专利]2R‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）化合物（1）与N, O-二甲基羟胺盐酸盐在有机溶剂中，在碱的作用下在20~50℃下发生反应，得到化合物（2）；

（b）1, 4-二氟苯与正丁基锂在有机溶剂中在-70~-50℃反应1~3小时，再加入步骤（a）中得到的化合物（2），并在-70~-50℃下反应1~3小时后，再升温至20~50℃反应0.5~1.5小时，得到化合物（3），所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃；

（c）步骤（b）中得到的化合物（3）与化合物（7）和Ti(OEt)₄ 在有机溶剂中，回流下反应得到化合物（4）；

（d）步骤（c）中得到的化合物（4）与硼氢化钠在有机溶剂中，在-50~-30℃下反应0.5~1.5小时，再升温至20~50℃反应1~2小时，得到化合物（5）；

（e）步骤（d）中得到的化合物（5）与碱在有机溶剂中，在-60~-30℃反应时得到化合物（6），所述碱选自六甲基二硅烷重氮钠、六甲基二硅烷重氮锂或二异丙基胺基锂；

（f）步骤（e）中得到的化合物（6）在氯化氢的有机溶剂中，在20~30℃下反应，得到2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐；

。

2.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，吡啶或碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和乙酸乙酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（c）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（d）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（e）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚和正己烷中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（f）中，所述氯化氢的有机溶剂为氯化氢的二氧六环溶液或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醚溶液。