[发明专利]一种3,4,5‑三氟溴苯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及农药、医药中间体制备领域，尤其涉及一种3,4,5-三氟溴苯化合物的制备方法。

背景技术

3,4,5-三氟溴苯分子式为C₆H₂BrF₃，分子量为210.98，CAS登记号为138526-69-9。3,4,5-三氟溴苯进行格氏反应实现各种官能化，进一步合成各种多氟取代化合物，因而广泛用于液晶材料，医药及农药中间体等。

wo2013041497A1公开了一种3,4,5-三氟溴苯为原料合成具有组织蛋白酶C抑制剂的方法，该方法中3,4,5-三氟溴苯先转换为硼试剂，然后再与卤代芳香底物进行偶联；DhayalanVasudevan公开了一种以3,4,5-三氟溴苯为原料合成一种手性酮-亚胺类型的席夫碱配体的方法，该方法中3,4,5-三氟溴苯与镁和碘原位生成格氏试剂，然后再与酮发生反应，生成醇类化合物，得到的醇类化合物继续反应得到席夫碱配体。

ChristopheHeiss等人公开了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法(EuropeanJournalofOrganicChemistry,(3),447-451；2003)，该方法以1,2,3-三氟苯为起始原料，首先进行锂金属化得到相应的芳基锂化合物，再经过溴代反应得到相应的溴化多氟苯，该制备方法需严格控制无水无氧，且反应的区域性选择不好，存在副反应，产物中杂质较多。

国内有CN201310580913.0公开了以2,3,4-三氟苯胺经溴代重氮脱氨基得3,4,5-三氟溴苯，该反应用一当量溴素，将溴代好的2,3,4-三氟-6-溴苯胺分离出来，并且将2,3,4-三氟-6-溴苯胺重氮做好之后再进行还原，此重氮液极不稳定，不仅往下做还原收率低，而且存在极大的安全隐患。此外，使用一当量溴素导致生产成本较高，并且由于溴难以从废液中分离，难以回收，导致环境污染。

发明内容

发明的目的在于获得一种可以提供工艺简单，成本更低，条件温和，环境良好，工艺安全性高的高收率制备3,4,5-三氟溴苯的新方法。

为此，本发明提供了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2,3,4-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下与硫酸反应得到2,3,4-三氟苯胺硫酸盐；

(2)向步骤(1)所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,3,4-三氟-6-溴苯胺硫酸盐；

(3)向步骤(2)所得产物混合物中加入次磷酸钠和催化剂铜盐，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,4,5-三氟溴苯。

在本发明的一个实施方案中，步骤(2)中滴加双氧水的同时滴加用于稀释的水。步骤(2)反应终点的控制方式如下：步骤(2)中所得产物混合物取样，样品用碳酸钠中和到PH＝6～8，然后用二氯甲烷萃取送样，萃取所得样品滴加10％焦亚硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测，如果淀粉碘化钾试纸变色，则继续滴加双氧水和用于稀释的水，直到淀粉碘化钾试纸不变色，步骤(2)反应结束。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)反应温度为10～60℃，优选30～50℃。

在本发明的一个优选实施方案中，相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素和双氧水的用量均为0.5摩尔。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中次磷酸钠滴加温度为-15～10℃，优选为-5～0℃。步骤(3)催化剂铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜，优选为氧化亚铜。步骤(3)中亚硝酸钠溶液滴加温度为-25～15℃，优选-3～-1℃。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中滴加亚硝酸钠后在滴加温度进行保温反应，步骤(3)反应控制方式如下：对保温反应产物取样进行分析，要求样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％，如果样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量大于0.5％，继续补充滴加亚硝酸钠，直至满足样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％。每次补充滴加亚硝酸钠数量按：已经滴加入的亚硝酸纳溶液总数量×样品中2-溴-4,5,6-三氟苯胺的含量×1.5倍计算。样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％后升温至10～15℃反应40-150分钟(优选60-90分钟)。反应完成后静置分层，油层进行蒸馏，收集98℃-102℃馏分，得到产物3,4,5-三氟溴苯。