[发明专利]金属钌配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及金属钌配合物及其制备方法和应用。具体而言，本发明公开了新的具有良好抗肿瘤特别是抗肿瘤转移作用的如式(I)所示的金属钌配合物及其制备方法。本发明的钌配合物能够抑制肿瘤细胞增殖，对多个转移瘤株均表现出明显的抗肿瘤转移作用，且能延长荷瘤小鼠的生命周期。因此可用于制备抗肿瘤或抗肿瘤转移的药物。

技术领域

本发明涉及金属钌(III)配合物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

近年来癌症的发病和死亡人数逐年上升，全国肿瘤防治办近日发布的《中国肿瘤统计年报》显示：我国每年新发癌症病例为350万，因癌症死亡的人数有250万。虽然原发性肿瘤非常凶险，但它们只引起10％左右的肿瘤患者死亡，而90％肿瘤患者最终死于癌细胞的侵袭和转移¹。因此，肿瘤治疗亟待解决的难题除抑制原发肿瘤外，更要关注肿瘤的转移。肿瘤转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征，是一系列具有内在联系的多个步骤相互作用的结果。

目前肿瘤的治疗尚缺乏标准方案，常规手术、放射疗法或化疗药物对部分早期发现或敏感肿瘤能很快起效。避开上述常规疗法对人体造成巨大的伤害不谈，单在术后或放化疗间歇期微小的残余病灶在患者免疫力日渐降低及失去药物的遏制后将表现出更加快速的增殖，并成为肿瘤复发、转移的根源。这时若能及时采用抗转移制剂，控制病灶的恶化，将有可能达到提高肿瘤患者生命质量，延长其带瘤生存时间，甚至达到治愈肿瘤的效果。

金属配合物顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)自1969年卢森堡通过实验确定具有抗肿瘤活性²。1978年被批准应用于临床治疗睾丸肿瘤和卵巢癌，现已成为世界上治疗癌症应用最为广泛的药物之一。顺铂的成功应用引起广大科学家对铂类金属配合物类抗癌药物的极大关注。近年来金属钌配合物以低毒性、易吸收、体内排泄快且具有抗肿瘤转移的优点³成为继铂类药物之后最具研发前景的金属抗肿瘤药物之一⁴。到目前为止，已有两个钌配合物进入临床研究阶段：NAMI-A(1999年进入I期临床，2002年下半年已进入II期临床)对肺部的转移瘤效果明显，KP1019(2003年进入I期临床)主要是对结肠癌起作用^5,6。

发明内容

本发明的目的是提供可用于治疗肿瘤特别是肿瘤转移的金属钌(III)配合物及其制备方法和用途。本发明的金属钌配合物，溶于水后在有效浓度范围内形成稳定的水溶液，其生物利用度高，抗肿瘤转移效应强，毒性低，具有开发成为临床抗肿瘤药物的前景。

因此，本发明一方面提供一种式(I)所示的金属钌配合物，

其中，L选自5或6元含氮杂芳环，其进一步被烷基、烯基、氰基、卤素或酰基取代。

在一个优选的实施方案中，式(I)所示的金属钌配合物，其中所述烷基为C₁-C₆烷基。

在另一个优选的实施方案中，式(I)所示的金属钌配合物，其中所述烯基为C₂-C₆烯基。

在另一个优选的实施方案中，式(I)所示的金属钌配合物，其中所述L选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑和四氮唑。

在另一个优选的实施方案中，式(I)所示的金属钌配合物，其中所述L选自：