[发明专利]一种盐酸普拉克索片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种口服固体速释制剂，具体涉及一种一种盐酸普拉克索片及其制备方法。

发明背景

盐酸普拉克索是由德国BoehringerIngelheim公司开发，在1997年5月10日FDA批准普拉克索上市，商品名Mirapex，在美国由BoehringerIngelheim公司与Pharmacia公司共同售卖。

普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，分子式为C₁₀H₁₇N₃S，结构式为：

普拉克索是非麦角类衍生物，它的主要优点为：普拉克索高度选择性的作用与DA-2受体；早期可以单独使用治疗帕金森病，晚期可与多巴胺合用治疗帕金森氏病，国外同时对于普拉克索用于治疗RLS(restless leg syndrome)进行研究，认为是有效的，而且普拉克索对多巴胺的神经有保护作用，神经保护和RLS症的治疗是其独一无二的优点，可大大延缓病情的发展，保证了患者的健康。口服后，普拉克索迅速吸收，2小时内达到峰值浓度，绝对生物利用度约为90％。 在老年人中消除半衰期为12小时，90％的药物以原型分泌，主要通过尿液排泄。

普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物，不具有引湿性。在研磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。普拉克索处于固态时非常稳定，然而处于溶液状态时具有光敏性。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于美国得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。上市规格分别为0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg及1.5mg。所用的辅料分别为甘露醇、玉米淀粉、胶体二氧化硅、聚维酮和硬脂酸镁。

2005年在美国上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂，其中在贮存18个月后约95％的标示平局量的活性成分存在于片剂中。然而CN101505734A介绍了一种制备普拉克索二盐酸盐水合物的方法，采用该方法制备的片剂具有好的稳定性，该方法为采用流化床喷雾制粒的方式保证整个工艺处在避光的条件下，并且控制颗粒的水分在1.0％～2.5％之间，避免普拉克索光降解和长期放置的降解。

我们在进行盐酸普拉克索片的研究的时候，发现市面上能够买到的淀粉存在较大的杂质峰(见图1)。由于盐酸普拉克索剂量小，淀粉对其有关物质测定存在很大干扰。根据原研产品选择玉米淀粉作为填充剂和崩解剂，其在相应的有关物质检测条件下产生相对较多的未知杂质峰。为了避免辅料对于有关物质检测产生不必要的干扰，我们 采用微晶纤维素取代了淀粉的填充剂功能，采用其他崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮取代淀粉作为崩解剂。但是我们发现，将崩解剂更改为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠时，盐酸普拉克索片在纯水的介质中无法溶出完全。原因可能是这两种崩解剂含有钠盐，解离产生阴离子，与普拉克索碱的阳离子发生吸附导致。我们还选择了非离子型的交联聚维酮作为崩解剂，虽然在水中的溶出合格，但是我们发现在加速稳定性放置过程中氧化降解有关物质增长特别快，在对辅料的分析中我们惊奇的发现交联聚维酮中过氧化物指标控制高达400ppm。然而，交联聚维酮中的过氧化物的产生又无法避免。在经过不断尝试和大量实验筛选后，我们最终找到了一种低过氧化值的交联聚维酮，即满足了溶出特征的要求，又满足了良好的贮存稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有理想溶出特征，同时稳定性良好的盐酸普拉克索片。

本发明所述盐酸普拉克索片，由以下重量百分比的原料制成：

其中，崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或者交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合，优选交联聚维酮。

其中，所述交联聚维酮中过氧化物小于400ppm，优选过氧化物小于350ppm，最优选过氧化物小于50 ppm。

本发明所述所有原辅料，包括交联聚维酮可以在市场上购买到，也可以通过现有技术制备得到。

优选的，本发明所述盐酸普拉克索片，由以下重量百分比的原料制成：

其中，所述交联聚维酮中过氧化物含量小于350ppm，或者小于50 ppm。

本发明的另一个目的在于提供盐酸普拉克索片的制备方法。

本发明所述制备方法，包括以下步骤：