[发明专利]一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种更昔洛韦的滴眼剂、眼用凝胶及其制备方法。

【背景技术】

单纯疱疹病毒I型(HSV-1)引起的单纯疱疹性角膜炎(HSK)是眼部最常见的病毒感染，当眼部或全身其它部位受到反复感染后，病毒迁移上行到三叉神经节，潜伏在感觉神经元上或直接潜伏在角膜内，在机体的免疫状态发生改变时，或受精神创伤、内分泌失调等原因刺激下经常复发，使角膜形成瘢痕，从而造成视力损害或致盲。

更昔洛韦(Ganciclovir；GCV)，其化学名为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤；分子式：C₉H₁₃N₅O₄；分子量：255.23。原料药性状为白色疏松块状物或粉末，有引湿性，略/微溶于水(Ch.P.2005)，Merck Index给出其具体溶解度为4.3mg·mL¹(25℃)。1990年以来GCV作为新型选择性抗疱疹病毒药，是继阿昔洛韦之后出现的另一个高效、低毒、选择性强的病毒化疗剂，其可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成，是目前最广谱的抗DNA病毒药物之一，对人体的多种疱疹病毒均有较强的活性。

在眼部疾病治疗中，局部点眼(滴眼液)是最普遍的、被广泛接受的给药途径。但眨眼、各种反射引起的流泪，会通过排导引流将药物从眼球表面快速冲刷清除；此外，角膜的解剖学、生理学特点，以及屏障作用也阻滞了药物的迅速吸收，因此滴眼液的生物利用度较低，药效维持短，给药频繁，给药剂量也不易控制。当药物难溶时，生物利用度进一步降低。

国内用于治疗HSK的更昔洛韦滴眼液及更昔洛韦眼用凝胶分别于2004年和2005年上市，由于GCV溶解度的限制，GCV的浓度分别低至1.0mg·mL¹和1.5mg·g¹，且对于储存、运输及使用的温度都必须高于10℃，否则将会析出结晶，为安全性带来较大隐患。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种安全、高效、稳定的更昔洛韦的眼用制剂的合理配方及其制备方法，为眼科临床用于治疗HSK等眼部病毒感染疾病提供一种新的优良制剂。如何增加主药GCV的溶解度并保持其稳定性、保证其低刺激性、高生物利用度成为本发明要解决的关键问题。

磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是由β-CD与1，4-丁烷磺内酯发生取代反应得到的亲水性β-CD衍生物。最常见的是取代度分别为SBE₄-β-CD和SBE₇-β-CD。处方中加入SBE-β-CD，与GCV形成可溶性包合物后，一方面可使GCV的表观溶解度提高十倍以上，使其在冷藏条件下也不至于析出药物结晶，另一方面，可提高GCV的稳定性、增加GCV角膜透过率。家兔Draize眼部刺激性试验中未见有刺激性反应。

同时，可选择性加入适量的生物相容性优良的高分子辅料，如HA-Na、泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素等，通过增加黏度来延长GCV在眼部的滞留时间从而提高生物利用度。

本发明通过合理设计组方，成功地解决上述关键问题，处方如下：