[发明专利]罗氟司特片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及包含一种慢性阻塞性肺疾病(COPD)抑制剂罗氟司特片及其制备方法。

背景技术

罗氟司特最先由德国安达(Altana)公司研制，是目前唯一可口服治疗慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases简称COPD)的磷酸酯酶IV抑制剂；目前是瑞士奈科明公司(NycomedGmbH)旗下产品。2011年3月，美国FDA批准罗氟司特上市，商品名Daliresp。剂型为片剂，规格为0.5mg，每日一次，每次一片。

罗氟司特化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，英文名为Roflumilast，分子式为C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃，分子量:403.21，结构式如下：

据WHO统计表明，目前全球约有6亿人患有慢性阻塞性肺病，平均每10秒就有一人因COPD而死亡，居全球死亡原因的第四位。预计到2020年全球慢阻肺的死亡率将超过30％，或将成为全世界第三大死因。据国家卫生计生委公布，我国现有确诊慢性病患者接近3亿人，慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85％，导致的疾病负担已占总疾病负担的70％。在中国，钟南山院士主持的一项耗时14年的调查研究显示，40岁以上的中国人群中COPD的患病率高达8.2％。全国每年因COPD死亡的人数达100万，致残人数达500万至1000万。2012年，卫生部正式将慢阻肺纳入重点防控慢性疾病，并首次将其纳入非传染病慢性疾病防控“十二五”规划中，明确提出要在全国范围内将40岁以上人群的慢阻肺的患病率控制在8％以下。

罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，其通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-III，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca⁺⁺内流，产生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。4型磷酸二酯酶抑制剂作为新型抗炎药物可抑制免疫和炎症细胞。罗氟司特用于辅助支气管扩张剂维持治疗成人与慢性支气管炎相关且有频繁病症恶化史的重度COPD患者，以降低COPD恶化的风险，是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶-4抑制剂。

罗氟司特在二甲基亚砜中易溶；在乙腈中略溶；在异丙醇中微溶；在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸几乎不溶。罗氟司特作为BCS分类2类药物，具有低溶解性及高渗透性，因此，罗氟司特其制备成片剂等口服固体制剂需要解决制剂产品的溶出度问题，且需符合含量均匀度等其他片剂质量指标要求。

原研公司申请的中国专利CN101171005A的实施例中公开了规格为0.5mg的罗氟司特片的组分及制备方法，其中组分为罗氟司特(微粉化)，乳糖一水合物，玉米淀粉，聚维酮K90，硬脂酸镁，采用流化床喷雾干燥制粒，压片，该方法对设备要求高。

中国专利CN102274222A公开了一种高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，该组合物有罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成，采用直接压片的方法制备，未公开与原研产品的溶出结果对比。经重复该方法后发现，该方法制备得到的罗氟司特片溶出度与原研药物有较大差距。

中国专利CN102743353A公开了一种罗氟司特片制剂及其制备方法，该方法采用与原研产品一样的药物组分，即罗氟司特、淀粉、乳糖、PVP，经过湿法制粒，压片，得到与原研药物较一致的溶出行为。

中国专利CN102949370A公开了一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法，其中组分为罗氟司特，乳糖，预胶化淀粉，聚维酮K30，硬脂酸镁，采用将罗氟司特和聚维酮K30溶解于丙酮和乙醇的混合水溶液中，通过流化床喷雾干燥制粒，压片，该方法对设备要求高，且易有丙酮及乙醇两种有机溶剂残留。

中国专利CN103127011A公开了一种罗氟司特片及其制备方法，该组合物有罗氟司特(微粉化)、微晶纤维素、直压乳糖、预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁组成，采用直接压片的方法制备，该方法对原料进行气流粉碎后直接与辅料混合压片，但主成分仅占0.77％，存在混合均匀性的风险，且气流粉碎存在增加设备投入、物料损失大、设备清洁困难等问题。