[发明专利]吡仑帕奈中间体的制备工艺

说明书

技术领域：

本发明属药物化学领域，涉及一种吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺，具体涉及一种以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料合成吡仑帕奈中间体的制备方法。

背景技术：

吡仑帕奈，英文名称为Perampanel，化学名为3-(2-Cyanophenyl)-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-one，是由美国Eisai制药公司研发的一种AMPA受体拮抗剂，于2012年10月在美国上市，商品名Fycompa。用于治疗12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。

关于吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的合成，美国专利US20070142640公开的合成方法，即以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料和2-三丁基锡吡啶在钯催化下偶联，该方法采用了剧毒锡试剂为原料，无法放大。

发明内容：

为了克服上述缺陷，本发明旨在提供一种一种简化工艺条件并降低原料危险性、适于工业生产的吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺。

为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺，其特征在于，具体步骤为：

(1)5-溴-2-甲氧基吡啶和双频哪醇二硼在钯催化剂和膦配体存在下在温度105～110℃的条件下反应生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；

(2)2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯不经分离，在与步骤(1)相同的催化剂体系和温度下和2-卤代吡啶反应生成吡仑帕奈中间体

2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶；

所述的2-卤代吡啶中的卤素为氯、溴或碘；

化学反应式如下：

所述的步骤(1)和步骤(2)在同一个反应器皿中完成，且步骤(1)的中间产物2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯无需分离纯化。

在步骤(1)中，钯催化剂通常选用Pd₂(dba)₃，Pd(dba)₂，Pd₂(dba)₃.CHCl₃或者Pd(OAc)₂；优选Pd₂(dba)₃。

在步骤(1)中膦配体通常选用Dave-Phos，X-Phos，S-Phos，Xant-Phos或者BINAP；优选S-Phos。

在步骤(1)中所述催化剂用量0.05％-5.0％mol；优选0.5％mol。

在步骤(1)中所述膦配体用量0.05％-5.0％mol；优选2.0％mol。

步骤(1)中，双频哪醇二硼和5-溴-2-甲氧基吡啶的摩尔比为2.0:1.0～1.0:1.0；优选1.2:1.0。

在步骤(2)中，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯与2-卤代吡啶的摩尔比为2:1～1:1。

在步骤(1)和(2)中，所用的溶剂为甲苯，二氧六环，二甲苯，乙二醇二甲醚。

步骤(1)和(2)中，所用的碱为醋酸钠，醋酸钾，磷酸钾，碳酸铯。

步骤(2)中，所用的2-卤代吡啶为2-碘吡啶，2-溴吡啶或者2-氯吡啶，优选2-氯吡啶。

本发明以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料，在温度105～110℃的条件下，在催化剂Pd₂(dba)₃和膦配体S-Phos存在下和双频哪醇二硼生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，生成的该中间产物不分离和2-卤代吡啶在相同催化体系和温度下生成吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶。该工艺解决了原料危险性高的问题，同时避开了其他专利的保护，具有操作简单、产品质量好、成本低等优势，便于规模化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。

实施例一：