[发明专利]一种雷美替胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷美替胺的制备方法。

背景技术

雷美替胺，化学名称为:(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式为：

雷美替胺是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，是目前唯一上市的用于治疗难入睡型失眠症褪黑素受体激动剂，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于本品无依赖性和药物滥用倾向，FDA将其列为不受管制的催眠药物。随着社会的快速发展，生活节奏的加快，工作压力的增大，人的精神处于紧张状态，导致失眠患者越来越多，发病率还有持续上升的趋势，因此，治疗失眠的药物市场较大。

失眠是重要的生理现象，正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠和快动眼睡眠二个时相。生理状态下二个时相应保持适当的比例，否则，就会出现失眠。失眠是最常见的临床症状，表现为难以入睡、熟睡维持困难或早醒。失眠患者常常伴有醒后不能恢复精力与体力，从而使生活和社会功能受损。失眠会导致注意力不集中、理解能力下降，造成工作能力下降。失眠也会伴发多种躯体和精神疾病，如肥胖、高血压、充血性心力衰竭、焦虑以及抑郁症。此外，失眠更是抑郁、焦虑等精神疾病的重要表现，而失眠又往往加重疾病的症状，从而导致陷入失眠-抑郁-焦虑的恶性循环中。因此，在临床上合理治疗失眠具有重要意义。

雷美替胺作为一新型褪黑素受体激动剂，能模拟体内源性褪黑素的生理作用，从而诱导睡眠的产生。雷美替胺与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢产物M-II的总量是母体的20～100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/10。与原形药相比，其药理活性降低约17～25倍。本品其他代谢物无活性。

已有文献报道雷美替胺的合成主要有三条路线：

综上所述，在已报道的三条工艺路线中，关键的起始中间体均为2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐，三条路线的区别在于手性中心的构建不同。路线一采用不对称氢化的方法，路线二采用手性拆分的方法，路线三采用手性柱色谱分离的方法。其中路线一不对称氢化所用的手性催化试剂价格比较昂贵，且对氢化操作的要求较为苛刻，工艺稳定性差；采用路线二手性拆分的方法，所使用的手性拆分试剂价格便宜，且操作较为简便，比较适合工业化放大生产；路线三采用手性柱色谱分离仅适用于实验室规模的样品制备，对操作人员要求高，工业化较为困难。路线二的手性拆分有诸多优点，但是仍然需要其他步骤配合，来改善成品的质量，提高纯度和收率。

发明内容

一种雷美替胺的制备方法，此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤，

第一步：氢化反应

以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体-1；

第二步：手性拆分

中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2；

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入甲醇和乙腈，得到中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格；

第三步：酰化反应

中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺；

所述氢化反应中的甲醇-水、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸与10％Pd-C的质量比为(4-6):1，10％Pd-C与甲醇-水的质量体积比为1:(48-55)。

所述氢化反应的氢气压力为0.6-1.0MPa。

所述手性拆分的L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物与中间体-1的摩尔比为0.8-1.5，氢氧化钠与中间体-1的摩尔比为1.5-2.1。

所述手性拆分中甲醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的2.5-3.5倍。