[发明专利]大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法

说明书

本发明涉及适用于大规模制备式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐的方法，所述式(I)的1‑异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]噁二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑草酸盐为选择性5‑HT₄受体配体并且旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍(如注意缺陷多动障碍、帕金森病和神经分裂症)的对症治疗。

技术领域

本发明包括适用于大规模制备的用于合成式(I)的1-异丙基 -3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以记忆丧失、淀粉样β蛋白(Aβ)沉积物累积和神经递质乙酰胆碱的水平降低为特征的高龄神经变性疾病。大约40％的AD患者患有显著的抑郁。5-HT4受体部分激动剂对AD的对症治疗和疾病缓解治疗(disease-modifying treatment)二者均具有益处并且相对于乙酰胆碱酯酶抑制剂而言可提供改善的临床效力和/或耐受性。5-HT4受体激动剂还具有抗抑郁剂样特性(Expert Review ofNeurotherapeutics，2007，7，1357-1374；Experimental Neurology，2007， 203(1)，274-278；Neuroscience&Medicine，2011，2，87-92；Schizophrenia Bulletin，2007，33(5)，1100-1119)。

式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐是有前景的药剂，其是旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(Attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s)和精神分裂症(Schizophrenia) 的疾病缓解治疗和对症治疗二者的强效、选择性且可经口生物利用的 5-HT₄受体部分激动剂。除促认知作用(pro-cognitive effect)之外，该化合物还表现出在小鼠强迫游泳测试中具有剂量依赖性的抗抑郁剂样作用。 1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐及其合成由Ramakrishna等人在WO2013042135中公开。

目前，式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐已完成临床前研究并且准备进入人临床试验。对式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2- 基}-1H-吲唑草酸盐作为药物物质的需求将随着其人临床试验的出现而显著提高。由于式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的预期商业化，预计未来需要远远更大的量。

对于本领域技术人员而言，公知的事实是：与在实验室中进行的合成操作相比，在大规模制备化合物期间多个参数会发生变化。因此，需要建立和优化大规模制备方法。已证明，WO2013042135中公开的式(I)的1- 异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的制备方法无法满足大规模合成。最终，高度期望建立能够大规模制备式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2- 基}-1H-吲唑草酸盐的经优化制备方法。

发明概述

本发明的主要目的是提供式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的大规模的经良好优化的制备方法。