[发明专利]大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法

权利要求书

1.用于大规模生产式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法，

其中所述方法包括以下步骤：

步骤(i)：在二氯乙烷存在下在20℃至35℃的温度下使式1的1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼与式2的1-异丙基-1H-吲唑-3-碳酰氯偶联1.5小时至2.5小时的时间以获得式3的N-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羰基]N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼；

步骤(ii)：在亚硫酰氯存在下，在选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯苯的溶剂中在60℃至95℃的温度下将式3的N-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羰基]N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼环化8小时至10小时的时间以获得式4的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑；

步骤(iii)：使用乙酸和水的混合物在20℃至35℃的温度下纯化式4的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑；

步骤(iv)：在异丙醇存在下在20℃至35℃的温度下使式4的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑与草酸反应1小时至4小时的时间以获得式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；

步骤(v)：使用异丙醇和水的混合物在70℃至80℃的温度下使式(I)化合物重结晶15小时至17小时的时间：

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中使用的温度为25℃至30℃。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的反应持续时间为2小时。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中使用的温度为70℃至85℃。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的反应持续时间为9小时。

6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中乙酸与水的比例为1∶9。

7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中使用的温度为25℃至30℃。

8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中使用的温度为25℃至30℃。

9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中的反应持续时间为2小时。

10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中使用的温度为74℃至78℃。

11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中的反应持续时间为16小时。

12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中异丙醇与水的比例为5∶1。

13.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的纯度＞99.9％。