[发明专利]通过铜催化的共轭加成反应合成色满化合物及其衍生物

说明书

本发明涉及通过铜催化的共轭加成反应制备色满化合物及其衍生物。已经观察到，通过在Cu(I)盐和特定的手性亚磷酰胺存在下色烯酮与Al(CH₃)₃反应，能够以高立体选择性的方式将甲基引入到的色满环的2位上。所获得的化合物是重要的中间体，特别是对手性生育酚合成来说。

技术领域

本发明涉及合成手性色满(chromane)化合物及其衍生物和前体的领域。

发明背景

色满化合物代表一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。

一类重要的色满化合物是维生素E组的成员，即定性地展现出α-生育酚的生物活性的所有母生育酚和生育三烯酚衍生物(Pure&Appl.Chem.,第54卷，No.8，第1507-1510页，1982)。

一方面，维生素E的典型合成导致异构体的混合物。另一方面，与具有S-构型的相应异构体相比，在分子的环中与醚原子毗邻的手性中心处(在本申请文件中在下文使用的化学式中由*表示)具有R-构型的生育酚和生育三烯酚(即2R-构型)通常表现出较高的生物活性(生物效能)。如由例如H.Weiser等在J.Nutr.1996,126(10),2539-49中所公开的，尤其有活性的是在所有手性中心处具有天然构型的生育酚的异构体，例如(R,R,R)-生育酚。这导致强烈需要分离异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅仅是维生素E的异构体分离，而且关注它们的酯、尤其它们的乙酸酯的异构体分离，以及它们的前体的异构体分离。

为了克服分离的问题，已经尝试提供允许仅优先形成所期望的异构体的立体选择性合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法是非常昂贵的、复杂的和/或实验性的(exotic)。

因此，人们对提供导致所期望的异构体的立体定向的合成路线或至少高度立体选择性的合成路线非常感兴趣。

尤其难以立体选择性地实现在色满环的2-位上手性碳中心处所期望的手性。

色满的一个合成途径是经由其相应的色满酮(chromanones)。从Kabbe和Heitzer,Synthesis 1978；(12):888-889已知，α-生育酚可以从4-氧代-α-生育三烯酚经由α-生育三烯酸来被合成，4-氧代-α-生育三烯酚可由2-乙酰基-3,5,6-三甲基氢醌和法尼基丙酮在吡咯烷存在下获得。然而分别在色满和色满酮环的2-位上构型方面，此过程导致全部外消旋(all-racemic)混合物，具体地指立体异构体的混合物。

发明概述

因此，本发明解决的技术问题是提供在色满酮或色满环中2-位方面以立体选择性方式合成4-色满酮或色满(即分别为式(I-A)或(I-B)、(XXI-A)或(XXI-B)或(V-A)或(V-B)的化合物)的方法。

令人惊奇的是，已经发现根据权利要求1所述的方法能够解决此问题。

本发明通过提供新的路径来解决问题，该新的路径在特定的手性化合物存在下使用铜(I)催化的1,4-加成由色烯酮(chromenones)产生手性4-色满酮。

由于该方法需要新的物质作为起始材料，本发明的另一个目的是提供适合用于上述方法的起始物质，以及以高产率且非常高效、具体地有成本效益的方式制备所述起始材料的方法。已经惊奇地发现，通过作为其他独立权利要求主题的物质和方法，能够解决此问题。

本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。尤其优选的实施方式是从属权利要求的主题。

发明详述

在第一个方面，本发明涉及制备式(I-A)或(I-B)的化合物的方法，

其包括在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下