[发明专利]2，4-二硝基苯酚制剂和使用其的方法

说明书

本发明包括2，4‑二硝基苯酚(DNP)的低剂量和缓释制剂。本发明的组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱，比如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抗性和/或糖尿病。

相关申请的交叉引用

本申请依照35 U.S.C.§119(e)要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请号61/919,003和2013年8月30日提交的美国临时专利申请号61/872,294的优先权，其均在此通过引用以其全部并入本文。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明利用由美国国立卫生研究院授予的DK085638、DK040936和DK049230下的政府支持完成。政府在本发明中享有某些权利。

发明背景

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2D)的发病机制中的关键因素并且影响了1/3的美国人(Shulman，2000，J.Clin.Invest.106：171-176；Petersen等，2005，Diabetes 54：603-608；SamuelShulman，2012，Cell 148：852-857；Boyle等，2010，Popul.Health.Metr. 8：29)。NAFLD也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌的发展的关键诱发因素。进一步地，在美国，NAFLD诱发的NASH可能很快超过C型肝炎和酒精性肝硬化成为肝移植的最普遍的适应症(Sanyal等，2010，Oncologist 15Suppl.4：14-22；Stickel Hellerbrand，2010，Gut 59：1303-1307；Barry等，2010，J.Hepatol.56：1384-1391；White等，2012， Clin.Gastroenterol.Hepatol.10：1342-1359)。因此，迫切需要用于治疗NAFLD的新的和有效的疗法。

一种最有特点的线粒体解偶联剂是2，4-二硝基苯酚(DNP)，其是使质子穿梭穿过线粒体膜——分散线粒体质子梯度并促进源自线粒体基质氧化的能量的散热——的质子载体。在 1930年代，DNP广泛地用作体重减轻药物，但是由于发生致命的体温过高，其在1938年被美国食品和药物管理局撤出市场(Tainter等，1934，Am.J.Public HealthNations Health 24：1045-1053)。

在本领域中存在对用于治疗NAFLD以及其它疾病和紊乱的组合物的需要。本发明解决了这个未满足的需要。

发明内容

本发明提供了预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱的方法。本发明进一步提供了增加需要其的对象中的能量消耗的方法。本发明进一步提供了治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自2，4-二硝基苯酚(DNP)、其盐、其溶剂化物、和其任意组合的化合物，其中所述化合物在缓释制剂中。

在某些实施方式中，方法包括向对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自DNP、其盐、其溶剂化物、和其任意组合的化合物。

在某些实施方式中，疾病或紊乱是选自以下的至少一种：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、2型糖尿病(T2D)、获得性脂肪代谢障碍、遗传性脂肪代谢障碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的活性氧类别(ROS)有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。

在某些实施方式中，对象患有选自以下的至少一种疾病或紊乱：NAFLD、NASH、脂肪肝、T2D、获得性脂肪代谢障碍、遗传性脂肪代谢障碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的ROS 有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。