[发明专利]含有吡咯并哒嗪衍生物的蛋白激酶抑制剂

说明书

本发明涉及由详细说明的式1表示的吡咯并哒嗪衍生物，或其可药用盐。根据本发明的化合物及其可药用盐能抑制蛋白激酶的活性，并因此可用于预防或治疗与其相关的疾病。

技术领域

本发明涉及可通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的新型化合物，和含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是通过经磷酸化来调节其他蛋白质的活性、位置和功能从而控制各种细胞内过程的酶。蛋白激酶的异常与疾病诸如癌症、免疫性疾病、神经障碍、代谢障碍和感染等的机理密切相关。蛋白激酶的例子包括Abl，ACK，ALK，Arg，ARK5，Aurora，Axl，Bmx，BTK，CDK，CHK，c-Kit，c-Met，c-RAF，c-SRC，EGFR，FAK，Fes，FGFR，Flt3，GSK3，IGF，IKK，JAK，Lck，LIMK，Lyn，MEK，Mer，MK-2，P38alpha，PDGFR，PDK，Pim，PKA，PKB，PKCR，Plk-1/3，Ret，Ron，Ros，Rse，Tie，Trk，Tyro3，VEGFR，YES，等等。

c-Met是细胞膜受体，其在胚胎发育和创伤愈合中发挥必不可少的作用。肝细胞生长因子(HGF)是c-Met受体的配体并促进肿瘤生长、血管生成、入侵和转移(Bottaro DP，Rubin JS，Faletto DL，Chan AM，Kmiecik TE，Vande Woude GF，Aaronson SA：作为Met原癌基因产物的肝细胞生长因子受体的识别(Identification of the hepatocyte growthfactor receptor as the Met proto-oncogene product).Science 1991，251(4995)，802-804)。

癌细胞中异常的c-Met活化在癌症治疗中与预后恶化有关，并且在多种癌症包括非小细胞肺癌中已经观察到c-Met的过表达和突变。因为肿瘤的入侵和转移是主要的死亡原因，所以预期抑制c-Met信号传导在癌症治疗中是有效的。

Recepteur d’Origine受体(RON)，是属于c-Met系列的蛋白质受体，是由肝脏分泌的并且是调节巨噬细胞作用的血清蛋白--巨噬细胞刺激蛋白(MSP)的受体(Zhou YQ，He C，Chen YQ，Wang D，Wang MH：在原发人结肠直肠腺癌中RON受体酪氨酸激酶的表达改变：产生不同的剪接RON变体和它们的致癌潜力(Altered expression of the RON receptortyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas：generation ofdifferent splicing RON variants and their oncogenic potential).Oncogene 2003，22(2)：186-197)。RON的表达在乳腺癌细胞和结肠直肠癌细胞中被异常控制，并且特别是，它与结肠直肠癌的转移密切相关。例如，已报道IMC-41A10(其是与RON结合的单克隆抗体)抑制转移和肿瘤生成，因此预期RON抑制剂将显示对抗致癌作用或癌症转移的出色效应。

在这方面，韩国专利No.10-0979439公开了用吡唑和苯并恶唑取代的吡啶衍生物，其具有对蛋白激酶例如c-Met等的抑制活性，以及韩国专利No.10-0869393公开了吡唑取代的氨基杂芳基化合物，其具有对c-Met蛋白激酶的抑制活性。

在这些情况下，本发明人已努力开发能用作蛋白激酶抑制剂的新型化合物，结果，发现了在说明书中描述的吡咯并哒嗪衍生物能有效抑制蛋白激酶的活性，从而有效用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病，由此完成了本发明。

发明内容

[技术问题]

本发明的一个目的是提供新型吡咯并哒嗪衍生物，其能通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病；以及含有新型吡咯并哒嗪衍生物的药物组合物。