[发明专利]制备加巴喷丁的方法

说明书

描述

本发明涉及一种用于制备加巴喷丁的方法，更具体地说，它涉及用于从水溶液直接提取加巴喷丁的方法，所述水溶液来自1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排。

加巴喷丁，即，1-(氨基甲基)-环己烷乙酸(默克索引，第XII版，733页，4343号)，是一种已知的具有抗癫痫活性的药物，其在华纳-兰伯特有限公司(Warner-Lambert Co.)的美国专利4024175中被首次描述。

已经在文献中报道了制备加巴喷丁的几种方法，参见，例如，已经引用的美国专利4024175，US5068413和US5091567，前述文献均是Godecke AG所有。

基本上所有这些方法涉及加巴喷丁盐和最终纯化相的分离，其包括通过弱碱性离子交换树脂处理所述盐(通常是盐酸盐)的水溶液，从树脂洗脱的加巴喷丁水溶液中总的蒸发水，和从含醇溶剂通常是甲醇或甲醇/异丙醇或乙醇/醚的混合物进行结晶。

美国专利4024175描述了制备加巴喷丁或下式类似化合物的各种方法

其中R₁是氢原子或低级烷基，n是4，5或6；其特征在于使用常规方法以制备伯胺或氨基酸，例如库尔提斯，霍夫曼和洛森重排(Curtius,Hofmann and Lossen rearrangements)。

特别是，在上述华纳兰伯特公司的专利中，实施例4的变体A，第5列(Example 4variant A,column 5)描述，加巴喷丁的低级环状同源衍生物(即，1-(甲基氨基)-1-环戊烷乙酸)的合成，所述合成经由在次溴酸钠的存在下进行的1,1-环戊烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排，酸化和提取，随后是，得到的盐酸盐的纯化的最终相，其中包括通过碱性离子交换树脂洗脱和从醇重结晶。

同一申请人的国际专利申请WO 02/034709描述了加巴喷丁的合成，其经由在次氯酸钠存在下的1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排，酸化，提取，通过强阳离子树脂得到的盐酸加巴喷丁的纯化和重结晶。

特别是，实施例1描述了，用正丁醇的特定提取和从所述霍夫曼重排得到的反应混合物的同时酸化；将水加入到合并的有机相和通过含有强阳离子树脂的柱纯化两相溶液。

将离子交换树脂用于将盐酸加巴喷丁转化成加巴喷丁的几种替代方法也已被描述。

国际专利申请WO 98/28255(Teva)描述了从相应的盐酸盐制备加巴喷丁的方法，其包括从合成衍生的无机盐纯化盐酸加巴喷丁，其通过(a)将盐酸加巴喷丁溶解在有机溶剂中，在所述有机溶剂中无机盐是不溶性的，(b)过滤和(c)任选蒸发掉溶剂；采用在溶剂中的胺处理盐酸加巴喷丁溶液，使得加巴喷丁III型析出并结晶，以得到加巴喷丁II型。

US7393974(Erregierre S.p.A.)描述了将盐酸加巴喷丁转变成游离的加巴喷丁的方法，它包括将所述的盐溶解在合适的溶剂中，和采用胺、特别是二环己基胺进行处理，以沉淀出相应的加成盐，和使得游离加巴喷丁处于溶液状态。

WO2008/106217(Teva公司)描述了将盐酸加巴喷丁转变成游离的加巴喷丁的方法，它包括采用C₄-C₇醇提取所述盐，和采用胺、特别是三丁胺处理，以便从混合物沉淀出游离加巴喷丁。

US6518456(Procos S.p.A.)描述了在加巴喷丁的等电点(即pH为7.2)采用诸如氢氧化钠的碱中和盐酸加巴喷丁，使得粗制加巴喷丁一水合物沉淀和通过过滤与水分离。

虽然制备和纯化加巴喷丁的几种方法在本领域中是已知的，但是它们具有一些缺点。

基于使用1,1-环己烷二乙酸衍生物的方法主要(如果不是全部)导致溶解在水溶液中的加巴喷丁的盐的制备。

出于成本考虑，中间体盐酸加巴喷丁通常在工业实践中生产；在工业水平通过几个过程进行加巴喷丁与相应的盐酸盐的分离，但所用的所有技术具有穿过无数操作单元，产生大量的盐水废弃物的缺点，并且导致产量的一致损失。

含有中间体盐的这种溶液构成大体积的液体，这从方法的工业应用角度来看是不合适的。

此外，涉及由这种方法生产的废弃物的处理的主要问题之一是与包含在其中的大量的无机阴离子相关。

所述中间体盐必然通过纯化方法被转换成纯的加巴喷丁，在纯化方法中，在工业水平最常用的一种无疑是通过离子交换树脂。

在其他情况下，如上所述，通过使用碱中和相应的加巴喷丁酸加合物。

除了生产纯的加巴喷丁，各种处理是针对降低在分离阶段中产生的无机盐的含量。