[发明专利]用于治疗化学敏感性或化学耐药性肿瘤的Dendrogenin A和抗肿瘤剂

说明书

技术领域

本发明涉及治疗癌症。

更具体地，本发明涉及包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷- 3b-醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒(kit-of-parts)在治疗癌症中的用途。

此外，本发明涉及5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其 药学可接受盐在治疗化学耐药性癌症中的用途。

背景技术

癌症管理包括外科手术、放疗和化疗，其可以单独或组合、同时或顺次使用。

化疗使用作为预防或抑制肿瘤成熟和增殖的药物的抗肿瘤剂。抗肿瘤剂通过有效 靶向快速分裂的细胞起作用。由于抗肿瘤剂影响细胞分裂，具有高生长比率的肿瘤(例如急 性髓性白血病和侵袭性淋巴瘤，包括霍奇金病)对化疗更敏感，因为较大比例的靶细胞在任 何时候都在进行细胞分裂。具有较缓生长速率的恶性肿瘤例如慢性淋巴瘤，倾向于对化疗 的反应适度得多。

然而，在化疗治疗期间化学耐药性的发展是永恒的问题。例如，急性髓性白血病 (AML)的常规治疗包括组合施用阿糖胞苷和蒽环类药物例如柔红霉素。5年总存活率在年轻 成人中为40％和在年长患者中为约10％。响应速率随年龄显著变化，大于60岁的患者中从 40％至55％，大于70岁的患者中从24％至33％。这对于具有不利的细胞遗传学图谱的年长 者甚至更糟，随着增长的年龄和恶化，在治疗后30天内的死亡为10％-50％。此外，这些分子 的使用限制还归因于副作用，尤其是出现慢性心脏毒性(与蒽环类药物有关)。超过60岁的 患者中密集化疗相关的毒性死亡率是10-20％。

根据常规方案的风险-效益曲线，仅30％患有新诊断的AML的年长患者接受抗肿瘤 化疗。在过去的几十年中，对于患有AML的年轻患者仅具有中等的结果改进，但对于大于60 岁的成人(患有AML的大部分患者)没有改进。该数据强调需要减少抗肿瘤剂的剂量方案以 治疗化学敏感性肿瘤并绕过化学耐药性肿瘤对抗肿瘤剂的耐药性的新的组合方法。

必须克服两个主要问题以实现这些目标：1)化学耐药性；2)抗肿瘤药的内在毒性。

已经提出各种假说来解释化学耐药性的现象。所述假说包括药物跨越质膜的输送 改变、遗传响应、DNA修复增强、靶分子改变、通向靶细胞、新陈代谢效应和生长因子。最近， 已经鉴定了将化疗药物从细胞内部主动移动到细胞外部的癌细胞表面上的小泵。目前正在 进行对p-糖蛋白和其他这种化疗射流泵的研究。已经发现抑制p-糖蛋白功能的药物能增强 化疗的功效。然而，该方法在临床评估期间失败。(KolitzJE等,Blood2010；BurnettAK 等,BrJHematol2009)。

迫切需要开发新的治疗方案以克服肿瘤的化学耐药性或增加肿瘤对抗肿瘤药的 敏感性。

药学活性化合物5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇以名称 DendrogeninA所知。其结构式I如下：

DendrogeninA公开于WO03/89449和deMedina等(J.Med.Chem.,2009andNature Commun.2013)，已经显示其诱导各种肿瘤细胞系的细胞死亡。

DendrogeninA是在哺乳动物中鉴定的第一个内源性甾体生物碱。确定 DendrogeninA酶促形成于哺乳动物组织提取液中且是胆固醇环氧水解酶的选择性抑制剂 (deMedina等,NatureCommunications,2013)。DendrogeninA诱导肿瘤细胞分化和免疫 细胞浸润。DendrogeninA的性质及其在肿瘤中的水平降低表明其保持细胞完整和分化的 生理功能。

令人惊讶地，本发明人已经发现，DendrogeninA能够恢复对抗肿瘤剂具有化学耐 药性的肿瘤的敏感性或增加抗肿瘤剂对肿瘤的效果，这反过来允许降低针对化学敏感性肿 瘤的抗肿瘤剂的有效细胞毒性剂量。

发明简述

本发明的目的是包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或 其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。