[发明专利]加强肿瘤生长的方法

说明书

本发明关于一种测试潜在药剂对于哺乳动物中的癌细胞的功效的方法，包括在哺乳动物中产生癌细胞；通过向该哺乳动物投予潜在药剂使癌细胞与该潜在药剂接触；及量测该潜在药剂对癌细胞的作用，其中该哺乳动物中的癌细胞数目减少指示该潜在药剂对癌细胞的有效性。

技术领域

本申请案是关于在实验动物中加强肿瘤移植的方法。本申请案还是关于一种制造癌症干细胞的方法。

背景技术

传统地用于药物发现中的小鼠、啮齿动物及其他动物在使用小鼠模型的癌症药物研究或异种移植实验中并不精确地模拟人类。首先，如通过针对医药公司的『糟糕药物』的诉讼的数量证明，小鼠对候选药物具有的反应通常不反映这些候选药物在人类研究中的反应。FDA及药物公司已显著提高在允许在人体中进行测试所需的临床前测试的水平方面的标准，并增加临床试验中的测试患者数量。再者，在小鼠及其他测试动物中显示无毒性的化合物在向人类投予时继续引起显著不良事件，包括死亡。似乎在小鼠与人类生物学之间存在关键差异从而使小鼠以及其他测试动物，尤其非灵长类测试动物中的药物安全性测试挫败。对当前实务的极大改良将为开发使动物，尤其为啮齿动物对植入或用于研究基础科学、药物功效、毒性或剂量的细胞的反应更如同人类的方法。

其次，难以获得一些移植于小鼠中的癌细胞或癌细胞系。常规地用于试管内测试的多种癌细胞系所具有的移植率对于可靠的动物研究而言过低。举例而言，T47D乳癌细胞系由于其过度表达致癌基因MUC1而典型地用于试管内研究。然而，T47D细胞由于其不佳移植率而很少用于小鼠异种移植研究中。已选择或在基因上改变动物模型以使其仿真某些人类疾病。一些动物模型自发地获得某些类型的癌症。然而，此等模型一般仅适用于研究自特异性突变产生的疾病或并不精确模拟人类疾病。如同在传统小鼠研究中，候选药物在小鼠中的作用通常不能预测药物在人体中将具有的作用。因此，对目前先进技术的显著改良将是开发增加人类癌细胞至测试动物，尤其啮齿类测试动物中的移植率的方法。

与此相关的是，当前无评估化合物、生物制剂或药物对肿瘤起始细胞或癌症干细胞的功效、毒性或剂量的实用方法。举例而言，Oncomed具有进行此的拖延性方法，其中将来自第一动物的存活肿瘤随后移植至第二动物中，随后将来自第二动物的存活肿瘤细胞(其在抗癌剂治疗下可能存活)随后植入第三动物中，随后以药剂对第三动物进行测试以测试其抑制存活癌细胞(提议为癌症干细胞或肿瘤起始细胞)生长的能力。此等方法是基于显示仅较小比例的癌细胞具有转移能力的研究及这类『癌症干细胞』的标记物的鉴别，诸如CD44的高表达伴随有CD24的低表达(Clarke MF等人2006,Chen K等人2013)。受体CXCR4也已鉴别为转移受体，其于癌症干细胞中的表达较高(Darash-Yahana M,Pikarsky E,Abramovitch R,Zeira E等人2004)。然而，迄今为止，尚无证据表明有可能将癌细胞暴露于使其转化为癌症干细胞的一或多种药剂。因此，对目前先进技术的显著改良将是开发或鉴别当添加至癌细胞时，将细胞中的一些转化为癌症干细胞的药剂或方法。可随后对此等癌症干细胞测试用于治疗转移性癌症或使其进展的药物及候选药物。另外，这类药剂及方法将提供一种富集癌细胞群体用于癌症干细胞的实用方法，其亦可用于鉴别转移性癌细胞的额外但仍未知的标记物，这类标记物随后将是抗癌药物的新标靶。

开发加速局部癌细胞转化为高侵袭性及转移性癌症干细胞以使得转移性药物标靶可得以鉴别且使得可开发尤其能够杀死可逃避化学治疗的癌症干细胞的药物的试管内方法亦为重要的。然而，亦重要的是异种移植NME-7诱导的癌症干细胞特征的动物不仅自极低数目的植入癌细胞产生肿瘤，且亦产生转移性癌症，伴以产生多个肿瘤，包括在远离植入位点的位置的肿瘤。