[发明专利]合成N-苄基-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的方法

说明书

一种新的制备通式(I)的吡唑甲酰胺衍生物的一步方法，其通过3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛与胺或其盐的反应而进行。

本发明涉及仲苄型胺(secondary benzylic amines)与吡唑甲醛的氧化偶合，用于合成吡唑甲酰胺衍生物。WO 2010/130767中描述了这些化合物的合成，其为经由两步或更多步骤的合成，从吡唑甲醛开始经由氧化反应得到相应的酸卤化物以及在最后的步骤中与苄胺反应得到期望的目标化合物。

专利WO 2011/061205中描述了氟化的吡唑甲醛的合成。仲苄型胺可如专利WO2012/059585中的描述而制备。

文献中在一定程度上描述了芳族醛与仲苄型胺的直接氧化偶合得到相应的酰胺。Chen的小组报道了多种醛与伯胺和仲胺盐酸盐在碱、铁或铜催化剂的存在下以及在叔丁基氢过氧化物作为氧化剂的存在下的氧化酰胺化(J.Org.Chem.2012，77，8007-8015；Adv.Synth.Catal.2012，354，1407-1412)。Pevarello等报道了一个咪唑并噻二唑甲醛与N-甲基苄胺在叔丁基氢过氧化物存在下进行氧化偶合的例子，其收率为29％(WO 2009/040552)。

然而，吡唑甲醛——更不用说氟化的吡唑甲醛——与仲苄型胺的氧化偶合是文献中未知的。此外，对于醛与胺的氧化偶的大多数文献方法记载了使用过量的醛或胺，这大大降低了反应的经济效率。

从这样的现有技术出发，本发明的目的在于提供一种仅在一步中由吡唑甲醛和仲苄型胺合成吡唑-4-甲酰胺的有效方法，这种方法无需使用昂贵的过渡金属催化剂或过量的胺或醛。

发明内容

本发明涉及制备式(I)吡唑甲酰胺的方法，

其中R选自2-异丙基苯基、2-环丙基苯基、2-叔丁基苯基、5-氯-2-乙基苯基、5-氯-2-异丙基苯基、2-乙基-5-氟苯基、5-氟-2-异丙基苯基、2-环丙基-5-氟苯基、2-环戊基-5-氟苯基、2-氟-6-异丙基苯基、2-乙基-5-甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-环丙基-5-甲基苯基、2-叔丁基-5-甲基苯基、5-氯-2-(三氟甲基)苯基、5-甲基-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基和2-乙基-4，5-二甲基苯基，

其通过式(II)的3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛

与通式(IIIa)的胺或其通式(IIIb)的盐