[发明专利]用于治疗慢性炎症和预防胃肠道癌或纤维化的CD40信号转导抑制剂和其他化合物，该其他化合物是胆汁酸、胆汁酸衍生物、TGR5受体激动剂、FXR激动剂或其组合

说明书

本发明涉及药物领域。本发明具体涉及用于治疗个体的方式和方法，所述个体患 有慢性炎症或处于罹患慢性炎症的风险中。本发明还涉及预防癌症和纤维化的方式和方 法。更具体地，本发明涉及用于治疗具有炎症组分的自身免疫疾病或慢性炎症或用于预防 胃肠道癌或纤维化，优选肝、肾或胃肠道纤维化的CD40信号转导抑制剂和其胆汁酸或胆汁 酸衍生物，CD40信号转导抑制剂如CD40结合抗体，其抑制CD40受体的激活。

作为组织对损伤的应答，炎症的特征在于急性期期间增加的血流和血管通透性以 及流体、白细胞和炎性介质(如细胞因子)的累积。在亚急性/慢性期(后文中称作慢性期) 中，其特征在于针对组织损伤位点处存在的病原体发展出特异性体液和细胞免疫应答。在 急性和慢性炎症过程期间，多种可溶性因子参与通过提高的细胞粘附分子表达和化学趋向 性来进行白细胞招募。许多这类可溶性介质调控归巢细胞(如成纤维细胞、内皮细胞、组织 巨噬细胞和肥大细胞)和新招募的炎性细胞(如单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸 性粒细胞)的激活，且一些这类介质导致炎症过程的系统性作用(如发烧、低血压、急性期蛋 白质的合成、白细胞增多、恶病质)(C.A.Feghali等，1997，FrontiersinBioscience2，第 12-26页)。除可溶性因子外，还存在细胞-细胞介导的信号转导通路，包括CD40信号转导通 路，其与慢性炎症的维持和严重程度相关。大多数涉及的可溶性和细胞相关因子具有多效 性作用。

炎性应答可由微生物的组分以及大分子(如蛋白质和多糖)和小化学物质(其被识 别为外来物)触发。炎性应答和机制旨在保护个体免受感染并消除外来物质，但在一些情况 中仍能够导致组织损伤和疾病。在一些情况下，甚至自身(自体)分子也能引发炎性应答，这 类反应被称作自身免疫应答且这些反应导致的疾病被统称为自身免疫疾病(Abbas等， CellularandMolecularImmunology(《细胞和分子免疫学》)7E)。

在本发明中，发现CD40信号转导抑制剂和其他化合物可在慢性炎性疾病的治疗和 癌症或纤维化的预防中有利地结合。所述其他化合物优选是胆汁酸、胆汁酸衍生物、TGR5受 体激动剂、FXR受体激动剂或其组合。本发明目前提供了用于治疗有此需要的个体中慢性炎 性疾病的CD40信号转导抑制剂和其他化合物，所述其他化合物是胆汁酸、胆汁酸衍生物、 TGR5受体激动剂、FXR受体激动剂或其组合。本发明还提供了用于预防癌症和/或纤维化的 CD40信号转导抑制剂和其他化合物，所述其他化合物是胆汁酸、胆汁酸衍生物、TGR5受体激 动剂、FXR受体激动剂或其组合。在优选的实施方式中，所述纤维化是肝、肾或胃肠道纤维 化。

胆汁酸和胆汁酸衍生物除其促进提高膳食脂肪的处理的微胶粒形成的主要功能 外还调节多种不同作用。这些辅助作用包括抗炎症作用。这些和其他作用被认为受胆汁酸 或衍生物与特异性胆汁酸受体之间的结合等所介导。胆汁酸受体的优选示例是受体TGR5和 FXR。TGR5是一种G蛋白偶联受体，也称作G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1)、G蛋白偶联受体 19(GPCR19)、胆汁酸的膜型受体(M-BAR)。TGR5是一种由GPBAR1基因编码的人中的蛋白质。 TGR5由单个外显子编码，其映射至小鼠中的染色体1C3和人中的染色体2q35。TGR5广泛表 达，但在不同的组织中的表达水平不同，其中在肝、肠、棕色脂肪组织和脾中高表达。不同的 胆汁酸不同地作用于TGR5和FXR激活，表明这两种受体在调节胆汁酸作用方面具有不同的 功能(XiaosongChen等(2011)Exp.DiabetesRes.Vol2011：第1-5页)。法尼醇X受体(FXR) (也称作胆汁酸受体或BAR(基因名NR1H4))是核受体家族的成员。FXR的功能是胞内胆汁酸 (胆固醇分解代谢的终产物)水平的主要感应器和胆汁酸诱导的转录程序的主要执行物。胆 汁酸与FXR的配体结合结构域直接相互作用并增强或拮抗FXR的反式激活功能。与其作为胆 汁酸受体发挥功能一致的是，FXR在正常生理状态下通常接触胆汁酸的组织中的表达最丰 富：肝、肠和肾。经由FXR或TGR5的信号转导调控若干代谢通路，不仅调节BA合成和肠肝循 环，还调节甘油三酯、胆固醇、葡萄糖和能量内稳态(综述于Fiorucci等(2009)Trends PharmacolSci.卷30：第570-580页)。