[发明专利]阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物。本发明的共晶具有比阿戈美拉汀更好的溶解度，因此更适合用于开发药物组合物。它们还具有更好的稳定性和纯度，此外，它们通过不包括任何困难步骤的简单方法获得。

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物。

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有式(II)的结构:

阿戈美拉汀作为褪黑激素能系统受体激动剂和5-HT_2C受体拮抗剂由法国公司Servier以商品名或在市场销售。它是首个褪黑激素能类型的抗抑郁药，用于治疗重性抑郁症、改善睡眠和性功能。

欧洲专利EP 0 447 285和EP 1 564 202中描述了阿戈美拉汀、其制备及其在治疗学中的应用。

由于其药学价值，能制备具有改善的纯度、溶解度和重现性的阿戈美拉汀或其复合物是很重要的。

在专利申请CN102702041中已经报道了制备阿戈美拉汀/对甲苯磺酸共晶的方法，其中通过¹H-NMR鉴定了所述共晶的结构，得到的产物是无定形的。

所述无定形形式作为药物产品具有很多缺点，诸如与壁的粘附、流动性差、稳定性低，因此仍然是有价值的是，可以获得化学实体的界限清楚的晶形。

本发明的目的是制备阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新的晶形，其在溶解度、稳定性和纯度方面具有优越的性质，使得可以设计将它们用于制备含阿戈美拉汀的药物组合物。

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的晶形，其具有式(I)的结构:

其中n表示0或1。

优选的本发明化合物是以下的阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶:

-阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶,

-阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶。

阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶特征为图1中显示的其X-射线粉末衍射图，使用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)进行测定。主要谱线用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强谱线的百分比表示)表示，且它们在表1中列出:

表1:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的衍射峰的表

当通过X-射线衍射测定来表征本发明的共晶时，可能存在所鉴定的峰的测定误差，这有时归咎于使用的设备或环境。更加尤其是，即使使用精良的设备，2θ值也可以具有约±0.2的误差，有时具有约±0.1的误差。因此当鉴定共晶的结构时，必须相应地考虑测定误差。

测定了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的晶体结构，并鉴定了以下的参数:

-空间群:P 21 21 21 (19)

-晶胞参数:α＝90°,β＝90(2)°,γ＝90°

-晶格体积:

还通过DSC(差示扫描量热法)在图2中显示的谱中表征了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶，其显示了宽的吸热峰，对应于共晶的脱水及其熔化，其在约78℃的温度(及在约87℃的温度峰)。