[发明专利]神经变性障碍

说明书

一种环多肽，其衍生物或类似物，包含来源于乙酰胆碱酯酶(AChE)C‑末端的氨基酸序列或其截短段。

本发明涉及神经变性障碍，并且特别地涉及用于治疗这种病，例如阿尔茨海默病的新的组合物、疗法和方法。

阿尔茨海默病主要影响65岁以上的男人和女儿，并且随着年龄增加而被诊断为这种病的可能性显著地增加。预期全世界65岁以上成人的百分数在下个40年会增长，预期阿尔茨海默病的发病率会超过两倍，从2010年的2100万快速增加到2050年的5300万(来自于www.alzheimersresearchuk.org和www.alz.org的统计)。患有阿尔茨海默病的患者的预期数量的这种指数增加，不仅代表未满足的医疗需要的主要领域，也给治疗学和诊断学提供了重大的市场机会，因为目前没有完全有效的治疗这种疾病的方法。

在过去的10年，还没有特别地抗阿尔茨海默病，更通常地抗神经变性的新药物。原因是至今，还没有确认基本潜在的大脑机理，而该基本潜在的大脑机理由此可以被药物地靶向。用于解释神经变性过程原因的主要竞争者是“淀粉样蛋白假说”，其中神经元死亡归因于淀粉样蛋白的有毒沉淀物引起的细胞膜破坏，阿尔茨海默大脑的尸体解剖的特性，并且由淀粉样蛋白的前体蛋白的不正常切割引起。然而，这种“淀粉样蛋白假说”不能解释阿尔茨海默病和帕金森病经常观察到的共同病理学，也没有易受变性损伤的细胞的特性选择性，在痴呆的动物模型中也没有淀粉样蛋白沉淀物的缺少，实际上在认知缺乏不明显的一些大脑区域中也没有淀粉样蛋白的出现。尽管在过去的二十年，淀粉样蛋白作为药物靶向的普遍性，至今还没有证明基于该理论的治疗有效。更可能的可能性是一旦神经变形过程正在进行，那么将另外地产生淀粉样蛋白作为很少特异性的次要、加重的结果。

用于确认神经变性的主要机理的一个线索可以是只有各种各样的神经元组是主要易受损的。而且，易患阿尔茨海默病、帕金森病和运动神经元病的不同细胞亚组尽管如此仍然彼此邻近和形成从脑干延伸到前脑的连续的“毂”，所有这些向上和向外地发送扩散投射给更高级的脑中枢。因此，尽管它们在递质方面的异质性，但是这些神经元组已经被集体地授予“全局”神经元的称号以区别它们与大脑的大多数其它部分，诸如小脑、丘脑、皮层等中更熟悉的和局部的细胞回路。几十年之前，就先确认了这些选择性易损的全局神经元作为神经变性中的枢轴，虽然使用了不同的术语(“异树突状核”)。

全局神经元的亚组具有共同的特定特征，这可能解释即使受到中风的损伤时，关于为什么只有这些细胞屈从于渐进死亡，而在大脑中其它地方的它们的配对物不会屈从于渐进死亡的费解和至今还没有回答的问题：在遍布整个成年期中它们保持强壮的塑性，同时伴有对帮助和维持生长“营养因子”的物质特异的敏感性。在发展的大脑中，营养因子通过刺激钙流入而工作，这触发了细胞内的级联事件，最终导致选择性分化和生长。然而，更高的剂量或更长时间的暴露，维持的钙进入对神经元有毒。更重要地，关于是否钙进入触发营养或有毒效应的进一步决定因素是年龄：随着神经元成熟，细胞内钙的原来的营养水平变得是致死的。

发明人之前已经建议神经变性过程实际上是异常激活的发展过程。在该假说的支持下，实际上已经报道过在阿尔茨海默大脑中，脑干“毂”神经元的肥大(Bowser等,1997,Brain Pathol.7:723-30)。如果大面积的该毂被损伤，那么一种以上神经变性疾病将出现，如常常看到的发生，但是至今还没能解释阿尔茨海默病和帕金森病的共同病理学的情况。有趣地，全局神经元的易受损毂内所有的神经元，尽管递质的异质性，但是所有都包含熟悉的酶，乙酰胆碱酯酶(AChE)。因此，AChE存在于神经元中，在神经元中它不能执行其正常功能，因为这种亚组细胞作为去甲肾上腺素能的蓝斑，多巴胺能的黑质或者血清素激活的缝核，绝不含有通常的物质，乙酰胆碱。与其正常的酶促作用进一步意外的偏离是AChE实际上从全局神经元释放，大概独立地作为一些种类的细胞内信使。通常，现在已经广泛地和很好地建立了AChE作为信号分子，该信号分子在神经和非神经组织两者中的各种各样的位置中具有营养活性。