[发明专利]新的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的水合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的水合物、它们的制备方法和它们作为药物的用途。此外，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的所述新的结晶的水合物。

发明背景

1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯也称为卡格列净(canagliflozin)，其属于新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗剂类别。2013年3月收到卡格列净的US药物监管机构的批准(INVOKANA^TM)，其作为饮食和运动的附属物，以改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制(glycemiccontrol)。1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯被下面的通式(I)所表示：

WO2005/012326A1公开了式(I)化合物本身。在同一申请的实施例1中一般性地公开了式(I)化合物的制备方法。然而，该申请没有公开所获得的固体状态形式。

WO2008/069327A1公开了结晶的式(I)化合物的半水合物和其制备方法。

WO2009/035969A1公开了式(I)化合物的晶形。WO2009/035969A1的图1中提供的式(I)化合物的晶形的X-射线粉末衍射图和WO2008/069327A1的图1中提供的式(I)化合物的晶形的X-射线粉末衍射图的重叠显示良好的吻合，证实存在相同的固体状态形式，即结晶的半水合物。此外，公开了制备结晶的式(I)化合物的半水合物的方法。

WO2010/043682A2公开了制备结晶的式(I)化合物的半水合物的方法。

WO2011/003976A1公开了制备具有窄的颗粒大小分布的结晶的式(I)化合物的半水合物的方法，其中使式(I)的半水合物在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中的混悬液进行至少一个温度振荡和至少一个机械颗粒大小减小步骤。

WO2012/154812A1公开了式(I)化合物与L-脯氨酸和柠檬酸的共晶和它们的制备方法。

WO2013/064909A2公开了无定形的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯以及式(I)化合物与L-脯氨酸、D-脯氨酸和L-苯丙氨酸的共晶。这些固体形式的制备方法也公开在该申请中。

根据现有技术文献，1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物通过从含有一些水和任选的有机反溶剂(antisolvent)的有机溶剂结晶/沉淀来获得。然而，在结晶方法中的有机溶剂和有机反溶剂的使用与某些缺点有关，因为它们通常是昂贵的、有毒的和/或对健康和/或环境有害的。此外，通过实际的生产技术，残留的有机溶剂通常不完全被从活性药物成分中除去。然而，它们应当被降低至最小量，因为这些残留溶剂不显示治疗作用，并且大部分是有毒的。因此，用于制备无有机溶剂的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的环境友好的结晶方法和缺少残留有机溶剂的从这种方法获得的产品是高度合乎需要的。

此外，WO2008/069327A1提到无定形的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯遭受稳定性和处理问题例如差的过滤性。因此，结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯是优选的，因为其是例如更稳定的和更易于分离的。此外，旨在被口服施用的化合物的生物利用度取决于基于生物药剂分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSystem)的化合物的溶解性和渗透性。因此，具有增加的溶解性和随之增加的口服生物利用度的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶形是合乎需要的。

发明内容