[发明专利]新的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的水合物

权利要求书

1.式(I)化合物的非化学计量的水合物的晶形

2.根据权利要求1所述的晶形，其包含0.1至8.0％的含水量。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的晶形，其具有包含在以下2-θ角的峰的X-射线粉末衍射图：5.4±0.2°、6.7±0.2°、13.2±0.2°、16.1±0.2°、19.6和24.1±0.2°。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的晶形，其具有包含在以下2-θ角的峰的X-射线粉末衍射图：6.6±0.2°、7.3±0.2°、12.2±0.2°、15.4±0.2°、19.9和23.9±0.2°。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的晶形，当采用CuKα辐射测定时，其具有与图1中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的晶形，当采用CuKα辐射测定时，其具有与图3中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。

7.制备根据权利要求3或权利要求5所述的晶形的方法，其包括以下步骤:

(a)在水中形成无定形的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的混悬液；

(b)使混悬液进行机械颗粒大小减小方法；

(c)分离获得的晶体；和

(d)将晶体置于在20±5℃具有≤30％相对湿度的气氛中。

8.制备根据权利要求4或权利要求6所述的晶形的方法，其包括以下步骤:

(a)在水中形成无定形的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的混悬液；

(b)使混悬液进行机械颗粒大小减小方法；

(c)分离获得的晶体；和

(d)将晶体置于在20±5℃具有≥45％相对湿度的气氛中。

9.制备根据权利要求1所述的晶形的方法，其包括以下步骤:

(i)形成包含水和式(I)化合物的晶种的混悬液(U),

(ii)形成包含水可溶混的有机溶剂和式(I)化合物的溶液(O),

(iii)通过合并溶液(O)和混悬液(U)形成包含不超过13体积％的水可溶混的-有机溶剂的混合物(M)，和

(iv)结晶式(I)化合物，

其中所述晶种特征在于当采用具有0.15419nm波长的Cu-Kα辐射在15-25℃间的温度测量时包含在以下2-θ角的特征峰的X-射线粉末衍射图：5.4±0.2°、6.7±0.2°、13.2±0.2°、16.1±0.2°、19.6±0.2°和24.1±0.2°和/或6.6±0.2°、7.3±0.2°、12.2±0.2°、15.4±0.2°、19.9±0.2°和23.9±0.2°。

10.根据权利要求9所述的方法，其中将步骤(iv)中获得的式(I)化合物的晶体分离并置于在20±5℃具有≤30％的相对湿度的气氛中。

11.根据权利要求9所述的方法，其中将步骤(iv)中获得的式(I)化合物的晶体分离并置于在20±5℃具有≥45％的相对湿度的气氛中。

12.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-6中任何一项所述的晶形和药学上可接受的载体。

13.根据权利要求1-6中任何一项所述的晶形，其用作药物。

14.根据权利要求1-6中任何一项所述的晶形，其用于治疗糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延缓的伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、超高胰岛素血症、脂肪酸血液水平升高、甘油血液水平升高、高脂血症、肥胖、高甘油三脂血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化和/或高血压。

15.药物组合产品，其包含有效量的根据权利要求1-6中任何一项所述的晶形和二甲双胍。

16.结晶的式(I)化合物的非化学计量的水合物

其中该晶体是板条形状的。

17.根据权利要求16所述的板条形状的晶体,其中该结晶的式(I)化合物的非化学计量的水合物特征在于当采用具有0.15419nm波长的Cu-Kα辐射在15-25℃间的温度测量时包含在以下2-θ角的特征峰的X-射线粉末衍射图：5.4±0.2°、6.7±0.2°、13.2±0.2°、16.1±0.2°、19.6±0.2°和24.1±0.2°或者6.6±0.2°、7.3±0.2°、12.2±0.2°、15.4±0.2°、19.9±0.2°和23.9±0.2°。