[发明专利]具有S形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备

说明书

本发明涉及制备由聚丙交酯‑聚乙交酯共聚物(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒，和如何实现活性药物化合物自微粒的S形释放。具体地，本发明涉及内部/油相至外部/水相的乳化，随后猝灭和单一干燥步骤用于制备具有优选地碱性/亲核性化合物——诸如利培酮——的优选释放曲线的微粒。可选地，本发明还适用于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。释放曲线可通过调节以用于内部/油相的有机溶剂饱和外部/水相的程度，内部/油相的聚合物浓度和猝灭步骤的温度控制。具体地，初始延滞期和基本上S形释放曲线可通过使用在乳化步骤以用于内部相的溶剂过饱和外部水相，结合猝灭期间的低温实现。

技术领域

本发明涉及由聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒的制备，和如何实现活性药物化合物自微粒的S形释放。具体地，本发明涉及内部/油相至外部/水相的乳化，随后猝灭和单一干燥步骤用于制备具有优选碱性/亲核化合物的优选释放曲线的微粒，化合物诸如利培酮。可选地，本发明还适于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。释放曲线可通过调节具有用于内部/油相的有机溶剂的外部/水相的饱和度，和猝灭步骤的温度来控制。具体地，初始延滞期和基本上S形释放曲线可通过使用在乳化步骤用于内部相的溶剂使外部水相过饱和，结合猝灭期间的低温实现。

背景技术

虽然文献聚焦在生物大分子的可注射的长效药物(depot)的重要的挑战，但是疏水化合物是非常有意义的一类药物并且在它们自身领域(right)中提出了独特的挑战。估计全部新的化学个体中至多40％显示差的溶解性。术语“疏水化合物”粗略地描述了在水中表现差的溶解性，但是通常，并不总是溶于各种有机溶剂的非均相组(heterogeneousgroup)的小分子(小于1300)。通常，术语微溶的(1-10mg/ml)、非常微溶的(0.1-1mg/ml)和几乎不可溶的(<0.1mg/ml)被用于分类这样的化合物。另外，“碱性化合物”意思是当化合物溶解在水中时，其产生具有大于纯水的氢离子活性和大于7.0的pH的溶液。碱性化合物也可以是疏水化合物。

控释的剂型通过增加治疗活性同时减少副作用的强度和治疗期间所需的给药次数提高了药物治疗的效果。对于(i)具有宽的治疗窗，(ii)需要低的每日剂量，和(iii)将被用于疾病的长期治疗的某些药物，可注射的控释的长效药物——诸如载药的生物可降解的聚合物微粒——可以提供这样的可选递送策略，潜在地解救用其他方式不可递送的药物。

直径范围为从大约10至125μm的生物可降解的微粒(微胶囊和微球)可令人满意地充当延长释放的药物递送系统。由某些治疗剂和适合的生物可降解基质组成的微粒可悬浮在粘性稀释剂中并且被肌肉内(IM)或皮下注射。

多种生物可降解聚合物已经被用于不同药物的控释。对于肠胃外药物递送系统的研发，适合的生物可降解聚合物的选择和设计是第一个挑战步骤。已经提出若干类别的合成聚合物，其包括聚(酯)、聚(酐)、聚(碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酰胺)、聚(氨基甲酸酯)、聚(原酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)和聚(磷腈)。

已知各种方法，疏水化合物可通过其以微粒的形式被封装(Christian Wischke和Steven P.Schwendeman，Principles of encapsulating hydrophobic compounds inPLA/PLG Amicroparticles，International Journal of Pharmaceutics 364(2008)298-327)。最完善的(well-estabilished)概括如下：

-o/w乳液技术(溶剂蒸发和/或萃取)