[发明专利]具有S形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备

权利要求书

1.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：

a.通过将所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备内部油相，其中所述内部油相中的聚合物浓度在5-8％w/w的范围内；

b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入所述外部相的有机溶剂的量足以使所述外部相饱和；

c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；

d.将所述乳液转移进入温度设定在5℃和恒温控制的猝灭介质中；

e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；

f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和

g.其中步骤a中5-8％w/w的范围内的内部油相中的聚合物浓度，步骤b的饱和的外部相，和步骤d中5℃的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。

2.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：

a.通过将PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备具有10-1000cP的粘度的内部油相，其中所述内部油相中的所述聚合物浓度在5-40％w/w的范围内；

b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入所述外部相的有机溶剂的量足以使所述外部相饱和；

c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；

d.将所述乳液转移进入温度设定在30-40℃范围内和恒温控制的猝灭介质中，

e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；

f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和

g.其中步骤b中饱和的外部相和步骤d中30-40℃范围内的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。

3.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：

a.通过将所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备具有10-1000cP的粘度的内部油相，其中所述内部油相中的所述聚合物浓度在5-40％w/w的范围内；

b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入的有机溶剂的量是可溶解在水相的体积中的所述溶剂的量的2-10倍，从而形成过饱和的外部相；

c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；

d.将所述乳液转移进入温度设定在5℃和恒温控制的猝灭介质中；

e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；

f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和

g.其中步骤b中过饱和的外部相和步骤d中5℃的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。

4.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中将所述猝灭介质的体积控制在溶解乳液油质微液之外的所有有机溶剂所需的体积的0.7至3倍。

5.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中PLGA聚合物的浓度为5-15％，其提供10-100cP的溶液粘度。

6.根据权利要求3所述的方法，其中有机溶剂的量是可溶解在所述水相的体积中的所述溶剂的量的4至6倍。