[发明专利]用于治疗HCV的高活性核苷衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年4月12日提交的美国临时申请号61/811,464的权益，该临时申请通过引用的方式整体结合到本文中。

背景

估计世界人口的3%感染了丙型肝炎病毒。世界卫生组织估计全世界150,000,000人被慢性感染。在暴露于HCV的那些人中，80%-85%变为慢性感染，至少30%发展成肝硬化且1-4%发展成肝细胞癌。在美国，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%、慢性肝炎的60-70%和肝硬化、晚期肝病和肝癌的高达50%。在美国、澳大利亚和大多数欧洲国家，慢性HCV感染是肝移植的最常见原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10,000-12,000例死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴有轻微症状，但是一些证据表明仅约15%-20%的感染者会自发地清除HCV。

HCV是包膜的单链RNA病毒。HCV归为黄病毒科家族的肝病毒属的成员。已经表征了至少4种HCV病毒株：GT-1至GT-4。HCV生活周期包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制；和病毒粒子组装和释放。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。该负链拷贝用作合成另外的正链基因组RNA的模板，该另外的正链基因组RNA可参与翻译、复制、包装或其任意组合以产生子代病毒。

在丙型肝炎中存在数种被药物疗法靶向的蛋白质。NS5A为没有内在酶活性的富含锌-结合脯氨酸的亲水磷蛋白，其可用某些非核苷化合物抑制。NS5B为在使用病毒正RNA链作为模板复制HCV病毒RNA中起重要作用的关键酶，其已经用合成的核苷衍生物抑制。NS2-3蛋白酶为负责NS2和NS3之间的蛋白酶剪切的酶，其为非结构性蛋白质。NS3蛋白酶负责下游非结构性蛋白质的剪切。RNA解旋酶使用ATP水解来使RNA解旋。

索非布韦(Sofosbuvir)(索瓦第(Sovaldi)，结构见下文)为2013年12月批准用于治疗HCV的核苷氨基磷酸酯NS5B抑制剂。批准的标签推荐以下方案：(i)对于基因型2和3，与利巴韦林组合每日一次口服片剂400mg；和(ii)对于基因型1和4，与利巴韦林和聚乙二醇化干扰素组合每日一次口服片剂400mg(三联疗法)。索非布韦(Sofosbuvir)治疗对于基因型1、2和4持续12周，而对于基因型3持续24周。索非布韦(Sofosbuvir)还可与利巴韦林一起用于治疗等候肝移植的具有肝细胞癌的丙型慢性肝炎患者多达48周或直至肝移植以防止移植后HCV感染。FDA基于来自数个大规模临床试验的数据准许了索瓦第(Sovaldi)的优先审查和突破性疗法认定，这些临床试验表明在50-90%的试验参与者中12周的持续性病毒应答(sustainedviralresponse，SVR)。常认为达到“SVR12”的患者已经治愈。

索非布韦(Sofosbuvir)

2011年6月，AliosBioPharma,Inc.将ALS-2200许可给VertexPharmaceuticalsInc.用于丙型肝炎治疗研发。ALS-2200为在手性磷立构中心处的非对映异构体的混合物。Vertex正在研发单一非对映异构体VX-135，且目前处于II期临床试验。尽管这些公司没有公开VX-135的化学结构，但是据说其为尿苷核苷酸类似物前药且为NS5B抑制剂。2013年，在三名接受高剂量VX-135的患者显示出肝中毒之后，FDA暂停了VX-135的部分临床试验。降低核苷酸抑制剂的剂量以避免毒性有时也会折损或降低功效。Vertex在2014年1月宣布VX-135与达卡他韦(Daclastavir)(Bristol-MyersSquibbNS5A抑制剂)联用已经完成了2a期试验。在治疗意向分析中，在治疗完成之后4周的持续性病毒应答率(SVR4)在接受200mgVX-135与达卡他韦(Daclastavir)联用的初治的基因型1感染的个体中为83%(12名个体中有10名)。一名患者表现出呕吐/恶心的严重不良事件。剩余11名患者完成了12周治疗，治疗完成率(SVR4)为91%。

IdenixPharmaceuticalsInc.正在研发用于治疗丙型肝炎的IDX21437，其为尿苷核苷酸前药NS5B抑制剂。化学结构的详情至今尚未发布。2014年4月，Idenix宣布在18名具有基因型1、2或3的初治患者中每日一次300mgIDX21437持续7天引起病毒负荷平均最大降低4.2-4.3log10IU/mL。