[发明专利]用于治疗HCV的高活性核苷衍生物

权利要求书

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I为

式I

其中R¹和R²各自为氢或D；且表示为D的各个位置具有至少50%的氘富集度。

2.权利要求1的化合物或盐，其具有式：

。

3.权利要求2的化合物或盐，其具有式：

。

4.权利要求2的化合物或盐，其具有式：

。

5.权利要求2的化合物或盐，其中表示为D的各个位置具有至少90%的氘富集度。

6.权利要求2的化合物或盐，其中表示为D的各个位置具有至少95%的氘富集度。

7.权利要求2的化合物的立体异构体的50/50混合物，其中所述混合物包含

和。

8.药物组合物，其包含活性剂，其中所述活性剂为权利要求2的化合物或盐，并且还包含药学上可接受的载体。

9.权利要求8的药物组合物，其包含一种或多种另外的活性剂。

10.权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种另外的活性剂为HCVNS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、HCVNS5B抑制剂或上述活性剂的组合。

11.权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种另外的活性剂为NS5A抑制剂及索弗匹韦(Sovaprevir)和ACH-2684中的至少一种。

12.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求2的化合物或盐。

13.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求8的药物组合物。

14.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的第一活性剂和治疗有效量的一种或多种另外的活性剂，其中所述第一活性剂为权利要求1的化合物或盐且所述一种或多种另外的活性剂选自NS3抑制剂和NS5A抑制剂。

15.治疗患者的黄热病毒科(Flaviviridae)病毒感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求2的化合物或盐，其中所述黄热病毒科病毒感染为登革热、西尼罗病毒感染、黄热病或牛病毒性腹泻病毒感染。

16.制备下式的化合物的方法：

，

其包括：

(i)使氨基酯(100)与二氯磷酸酯(200)反应以形成反应混合物，其中所述氨基酯为L-丙氨酸异丙酯；

(ii)向(i)的反应混合物中加入R-LH，其中L为S或O，且R为任选被取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，或R-LH，其中R-LH为N-羟基酰亚胺；

以形成中间体(300)

；和

(iii)使所述中间体(300)与核苷(400)反应，

以形成

，其中表示为D的各个D位置具有至少50%的氘富集度。

17.权利要求16的方法，其用于制备下式的化合物

，其中中间体300具有结构

。

18.权利要求16的方法，其中氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)在低于-20℃的温度下混合；且

R-LH选自

。

19.权利要求16的方法，其中氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)在-40℃至约-60℃的温度下混合。

20.权利要求18的方法，其中将碱加到氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)的混合物中。

21.权利要求20的方法，其中所述碱为三乙胺且碱向混合物中的添加在选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的有机溶剂中进行。