[发明专利]用于治疗关节病的羟基亚乙基衍生物

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防其中涉及组织蛋白酶D释放的生理和/或病理生理状态，尤其是用于治疗和/或预防关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的式I化合物，尤其涉及包含至少一种式I化合物的药物。

本发明涉及用于治疗和/或预防其中涉及组织蛋白酶D的释放的生理和/或病理生理状态、尤其是用于治疗和/或预防关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的式I化合物，尤其涉及包含至少一种式I化合物的药物。

发明背景

关节病是全世界分布最广泛的关节疾病，关节病的放射学体征见于大多数65岁以上的老人。尽管这对于医疗卫生系统非常重要，但迄今为止关节病的原因仍然不清楚，此外有效的预防措施仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨破坏引起的）伴随软骨下骨的变化和骨刺生成是该疾病的放射学特征。然而，对于患者而言，主要是疼痛（负荷依赖性和夜间的静息痛）伴随随后的功能受限。这还促使患者由于相应的继发性疾病与社会隔离。

根据德国非官方的定义，术语关节病表示超过年龄通常程度的“关节磨损”。病因被认为是过度负荷（例如体重增加）、取决于出生的或创伤的原因，如关节的错位，或也可能是由于骨病如骨质疏松症引起的骨头变形。关节病同样可能是由于另一种疾病，例如关节炎症（关节炎）的结果（继发性关节病）或伴随超负荷引发的瘀血形成（继发性炎症反应）带来的结果（活动性关节病）。英美专业文献区分骨关节病（英文：osteoarthritis [OA]（骨关节炎））和关节炎（英文：arthritis, rheumatoid arthritis [RA]（关节炎、风湿性关节炎）），在骨关节病中关节表面破坏很可能主要归因于负荷的作用，在关节炎中主要是由于炎症部位的关节退化。

原则上，关节病也可根据其病因区分。尿黑酸尿关节炎基于尿黑酸尿症的情况下在关节内增多的尿黑酸沉积。在血友病性关节病的情况下，由于血友病（血友病性关节）出现规律性关节内出血。尿酸性关节炎起因于尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响（W.Pschyrembel等：Klinisches Wörterbuch mit klinischen Syndromen und einem AnhangNomina Anatomica [Clinical Dictionary with Clinical Syndromes and a NominaAnatomica Annex].Verlag Walter de Gruyter Co，第253版，1977）。

关节病的典型病因是关节的发育不良。以髋部为例，显然，在生理学髋部位态的情况下最大机械负荷的区域相比在发育不良髋部的情况下具有明显较大的面积。然而，通过作用于关节的力的负荷与关节形状基本上无关。负荷基本上分布在主要负荷区。经此在较小区域的情况下将出现相比在较大的区域的情况下更高的压力负荷。由此在发育不良的髋部的情况下关节软骨上的生物机械压力负荷比在生理学髋部位态的情况下大。此规律通常被认为是由于异常于理想解剖形状的支撑性关节上频繁出现的关节炎性变化。

如果过早的磨损是由于外伤的后果，则称为创伤后关节病。作为继发性关节病的其它原因讨论的有机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮类）、营养、激素、神经学和遗传的原因。然而，在大多数情况下，给出的诊断结论为特发性关节病，借此医生意指明显缺少病因性疾病（H. I. Roach和S. Tilley, Bone und Osteoarthritis, F.Bronner和M.C.Farach-Carson (编者),Verlag Springer, 卷4, 2007）。