[发明专利]用于治疗视网膜退行性疾病的组合物和方法

说明书

相关申请的引用

要求于2013年5月30日提交的美国临时专利申请号61/828,701的权益；其内容以其整体通过引用结合于此。

技术领域

本发明涉及用于在视网膜退行性疾病、如年龄相关的黄斑变性的治疗中使用的组合物。所描述的组合物包含用于激活诊断患有该种疾病的受试者的视网膜色素上皮细胞中的p38和/或JNK信号(信号转导，signaling)的药剂。还提供了使用所描述的组合物治疗视网膜退行性疾病的方法。

背景技术

年龄相关的黄斑变性(AMD)仍然是工业化国家中失明的主要原因(1)。AMD的发生率随年龄增加，影响2％的年龄在50岁的人口以及25％的年龄在80岁的人口；并影响多达150万的美国人以及世界范围内数百万人。AMD有两种形式：“干性的”和“湿性的”。干性AMD影响85-90％的患有AMD的人，并且是一种慢性、无症状的疾病，其在早期阶段可以导致一些程度的视觉损害，并可以在疾病晚期进展到法定盲。在干性AMD的早期阶段，称为玻璃膜疣的不溶性细胞外聚集体在视网膜中积累并与视觉降低相关联(1)。干性AMD的晚期，也称为地图状萎缩(GA)，其特征在于退行性的视网膜色素上皮(RPE)细胞的分散的或汇合的区域以及覆盖性的视网膜感光细胞，其依赖于RPE用于营养支持。

湿性AMD只影响10％-15％的AMD患者，呈现会突然且迅速地进展至失明。湿性AMD的晚期阶段的特征在于脉络膜新生血管化(CNV)，其中新生脉络膜血管从脉络膜朝向视网膜外层显露出来。由于湿性AMD的主要病理学是新血管的形成，已建议用抗血管生成药物治疗受影响的患者来减小失明的风险。因此，通常开具抗血管生成药如贝伐珠单抗、雷珠单抗的处方以治疗湿性AMD，并且其已经证明使视力退化停止并有益于许多湿性AMD患者。

在干性AMD的早期和晚期形式中，对生长因子和微环境介导的病理变化知道的较少。在2001年，年龄相关的眼部疾病研究表明日常高剂量抗氧化剂β-胡萝卜素、维生素C和E、锌和铜降低了患有中间形式的干性AMD的患者从早期进展到晚期AMD的风险(2)。建议用于干性AMD的其他治疗策略包括视觉周期的调节。通过破坏视黄醇至视紫红质的转换，光转导的关键代谢，在RPE中减少了毒性废物如脂褐质和A2E(3)。为此建议的治疗包括ACU-4429和芬维A胺。芬维A胺是合成的类视黄醇衍生物，在循环中通过结合视黄醇结合蛋白与视黄醇竞争。得到的复合物足够小以通过肾脏排泄，从而减少视黄醇用于在RPE吸收的可用的池。另外，国际专利公开号WO2006/127945公开了显示减少A2E形成的化合物和组合物。这些化合物被设计以通过减少可用于在光感受器外段中与PE反应(其是A2E的生物合成途径中的第一步)的游离RAL的量来抑制A2E生物合成。

已建议治疗黄斑变性的其他方法，包括使用神经营养受体激动剂、抗炎化合物包括补体级联抑制剂、抗细胞凋亡的化合物、类固醇和抗氧化剂化合物(1)。然而，这些与其他描述的治疗没有解决与该疾病最密切相关的RPE细胞的病理性细胞变性和衰老。因此，存在对治疗AMD的持续需要，并且其潜在地可以有效用于其他视网膜退行性疾病。

发明内容

本文提供的是这样的药物组合物，其包含治疗有效量的药剂，该药剂激活在受试者中的视网膜色素上皮(RPE)细胞中的转化生长因子β激活激酶1(TAK1)和p38或JNK信号通路中的至少一种，其中该组合物可以用于在受试者中治疗视网膜退行性疾病。示例性组合物包含治疗有效量的茴香霉素或其功能性衍生物。

还提供了通过给予受试者治疗有效量的药剂，如茴香霉素、TAKl结合蛋白或其功能性衍生物来治疗受试者中的视网膜退行性疾病，该药剂激活在受试者中的视网膜色素上皮(RPE)细胞中的TAK1、p38或JNK信号通路中的至少一种。

从下面的详细描述，其参考所附附图而进行，前述和其他的目的、特征和优点将变得更加明显。

附图说明