[发明专利]2-取代咪唑并[4,5-D]菲咯啉衍生物和其在治疗癌症中的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请案要求2013年3月20日提交的第61/803,627号美国临时申请的优先权，该申请的内容以整体引用的方式并入本文中用于所有目的。

技术领域

本发明涉及抗癌化合物领域，尤其涉及具治疗活性的2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物在治疗癌症中的用途。

发明背景

癌症是可能无限生长的恶性肿瘤。它主要是人体中各种给定类型的细胞的致病复制(失去正常调控)。通过由原发性病灶引起的选择突变，癌细胞的DNA演变并将细胞转化成自治系统。

传统的癌症治疗已主要集中在杀死癌细胞。选择目前用于抗癌/抗肿瘤治疗的化疗剂是因为它们对快速增殖细胞的毒性。它们中的大多数导致非所要的全身效应，例如心脏或肾毒性、骨髓再生不良、脱发、恶心和呕吐。在过去的几年中，许多研究人员已尝试通过开发具有适当的物理化学性质的药物以允许增加药物对肿瘤部位的可用性来消除这些副作用。从天然来源提取的新型分子、合成或半合成产生的酶、放射性同位素、DNA毒素、各种大分子和抗纤维蛋白抗体或抗肿瘤特异性表面抗原的抗体被结合至药物，试图增加化疗剂的选择性。

大多数抗癌剂的效力因为其高毒性和疾病的性质而大幅降低。据信，抗癌剂的高毒性问题可以通过这些结构的化学修饰来规避，修饰方式为使得它们更特定地作用于肿瘤细胞，而不增加全身毒性。因此，在这方面的研究主要是针对合成将具有高抗肿瘤活性、低全身毒性和对正常细胞的低诱变性的抗癌剂。

已经证明杂环化合物特别是杂环唑类衍生物具有广谱生物活性。一类具有感兴趣的生物活性的化合物是咪唑类(含有5元杂环唑类的衍生物)。已经报道了具有不同取代模式的咪唑衍生物的各种生物活性(Lee等人Nature1994327:739-745；Abdel-Meguid等人Biochemistry,1994,33:11671；Heerding等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11:2061-2065；Bu等人TetrahedronLett.1996,37:7331-7334；LewisJR.Nat.Prod.Rep.1999,16:389-418；LewisJR.Nat.Prod.Rep.1998,15:417-437和371-395)。

关于芳基-咪唑衍生物的生物活性也已经有所报道，例如，这些化合物可以充当癌细胞多药耐药性的调节剂(Zhang等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10:2603-2605)、p38MAP激酶的抑制剂(Adams等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11:867-2870,McLay等人Bioorg.Med.Chem.2001,9:537-554)和细胞因子抑制剂(美国专利号5,656,644、5,686,455、5,916,891、5,945,418和6,268,370)以及细菌生长抑制剂(Antolini等人Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9:1023-1028)。一些报道已经指出三芳基-咪唑化合物可以充当p38MAP激酶的抑制剂(例如，参见LoGrasso等人Biochemistry.1997,36:10422-10427)和癌细胞多药耐药性的调节剂(Sarshar等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10:2599-2601)，然而，大多数文献指出已经发现这些化合物主要是用作显色试剂(美国专利号4,089,747、5,024,935、5,047,318、5,496,702、5,514,550和5,693,589)和光聚合引发剂(美国专利号6,117,609和6,060,216)，且一般以二聚体形式存在。