[发明专利]包含PI3Kβ抑制剂和RAF抑制剂以克服癌细胞抵抗的抗肿瘤组合物

权利要求书

1.一种PI3Kβ抑制剂与RAF抑制剂的组合，其用于治疗具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患者。

2.根据权利要求1的用于其用途的所述组合，其中所述抵抗至少一种RAF抑制剂是抵抗所述组合的所述RAF抑制剂。

3.根据权利要求1或2任一项的用于其用途的所述组合，其中所述患者患有黑素瘤。

4.根据权利要求1至3任一项的用于其用途的所述组合，其中所述黑素瘤细胞呈现活化BRAF突变，例如BRAF-V600E突变或BRAF-V600K突变。

5.根据权利要求1至4任一项的用于其用途的所述组合，其中所述黑素瘤细胞是PTEN缺失的。

6.根据权利要求1至5任一项的用于其用途的所述组合，其中所述PI3Kβ抑制剂为式(I)：

或一种其药用盐。

7.根据权利要求1至6任一项的用于其用途的所述组合，其中所述RAF抑制剂为式(II)：

或一种其药用盐。

8.根据权利要求1至7任一项的用于其用途的所述组合，其中所述组合可抑制肿瘤细胞生长。

9.根据权利要求1至8任一项的用于其用途的所述组合，其中所述PI3Kβ抑制剂和RAF抑制剂的给药是同时、分开或相继给药。

10.根据权利要求9的用于其用途的所述组合，其中所述给药是分开或相继的，且其中所述PI3Kβ抑制剂的给药后跟随所述RAF抑制剂的给药。

11.根据权利要求9的用于其用途的所述组合，其中所述给药是分开或相继的，且其中所述RAF抑制剂的给药后跟随所述PI3Kβ抑制剂的给药。

12.磷酸化核糖体蛋白S6(pS6)作为如权利要求1至11任一项中所定义组合对抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的功效的生物标记的用途。

13.一种监测具有抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞的患者对于如权利要求1至11任一项中所定义组合的响应的体外方法，所述方法包括：

i)在第一时间点测定所述患者的抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞中pS6蛋白的量，

ii)在之后时间点测定所述患者的抵抗至少一种RAF抑制剂的癌细胞中pS6蛋白的量，

iii)比较步骤i)的pS6蛋白的量与步骤ii)中pS6蛋白的量，以及

iv)若步骤i)的pS6蛋白的量等于或高于步骤ii)中pS6蛋白的量，则确定所述患者响应所述组合。