[发明专利]TAFA4化合物及其用于治疗疼痛的用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防、减轻或治疗受试者中疼痛的新化合物。本文中还描述了药物组合物、其制备和用途以及用于使用这类化合物和组合物预防、减轻或治疗疼痛的方法。

发明背景

疼痛是一种与当前或潜在的组织损伤有关的令人不快的感觉体验。因此，疼痛是多种损伤和疾病最常见的症状。存在疼痛的不同分类，例如伤害感受性(Nociceptive)疼痛，与组织损伤和免疫细胞的浸润有关的炎性疼痛，病理性疼痛，其为由对神经系统的损害(即神经病疼痛)或其异常功能(功能异常疼痛，如在纤维肌痛、肠易激综合征、紧张型头痛(tension type headache)等中)所致的疾病状态。疼痛通常是短时间的，仅持续至有害刺激消除或基础性损伤或病理已治愈，但一些疼痛状况，如类风湿性关节炎、周围神经病、癌症和特发性(idiopathic)疼痛(在创伤或病理已治愈后持续或在没有任何明显原因的情况下发生的疼痛)，可能持续数年。长时间的疼痛称为慢性的，而快速消退的疼痛称为急性的。传统上讲，急性和慢性疼痛之间的区分依赖于从发作起的绝对时间间隔；最常使用的两种标志是从疼痛发作起3个月和6个月(Turk,Okifuji,Pain terms and taxonomies of pain；In:Bonica,Loeser,Chapman,Turk,Butler,Bonica's management of pain.Hagerstwon:Lippincott Williams&Wilkins,2001)，不过一些理论家和研究者已将急性到慢性疼痛的转变设为12个月(Spanswick,Main,Pain management:an interdisciplinary approach.Edinburgh:Churchill Livingstone,2000)。其他人认为持续少于30天的疼痛为急性，超过6个月持续时间的疼痛为慢性，而持续1至6个月的疼痛为亚急性的(Thienhaus,Cole,Classification of Pain.于:Weiner,Pain management:a practical guide for clinicians.Boca Raton:CRC Press,2002)。对慢性疼痛的一种流行的其他定义是“超出预期痊愈时间段的疼痛”，其不涉及绝对固定的持续时间(Turk,Okifuji,2001,Pain terms and taxonomies.In Loeser,Butler,Chapman,等Bonica's management of pain,Lippincott Williams&Wilkins.ISBN 0-683-30462-3)。慢性疼痛可分类为癌症疼痛或良性(Thienhaus,Cole,2002,Classification of pain.In Weiner,pain management:A practical guide for clinicians,American Academy of pain Management,ISBN 0-8493-0926-3)。

疼痛感觉由感觉神经元传递给脑，感觉神经元还称为伤害性感受器(伤害性感受器)。伤害性感受器被视为多模式的(polymodal)，因为它们可以应答有害或强烈刺激的多种形式，如热、机械性和化学刺激。伤害性感受器的感觉传入纤维在许多方面是异质的。例如，感觉神经根据其直径和髓鞘形成程度分为Aα、-β、-δ和C-纤维。然后，来自末梢的感觉输入通过涉及脊髓内的兴奋性和抑制性中间神经元的复杂环路被处理和传达给更高级脑区域(Basbaum等,2009；Todd,2010)。兴奋和抑制之间的平衡对于维持正常感觉功能是至关重要的，且这些环路的功能异常导致疼痛如炎性和神经病疼痛的形成。

疼痛的治疗包括使用阻断神经元传递和影响感觉以及疼痛的局部麻醉剂，和减轻疼痛且另外可能干扰炎症的化学介导物的活性的止痛剂。急性疼痛通常用药物如止痛剂和麻醉剂管理。然而对慢性疼痛的管理是困难得多的。

止痛剂的有效性依赖于它们怎样能阻断由疼痛受体送递至脑的神经信息。它们还对体温有影响，升温(称为发热)或降温。止痛药物以多种方式作用于周围和中枢神经系统；其包括扑热息痛(paracetamol)(对乙酰氨基酚，也称为醋氨酚(acetaminophen)或简称为APAP)，非类固醇类抗炎药物(NSAID)如水杨酸盐(salicylate)，和阿片样药物如吗啡和鸦片。