[发明专利]固体脂质纳米颗粒（II）

说明书

本发明涉及新的(食品级)固体脂质纳米颗粒，以及所述固体脂质纳米颗粒的生产和它们的用途。

固体脂质纳米颗粒(solidlipidnanoparticle,SLN)例如被用作经口以及肠胃外(parental)亲脂性或两亲性活性成分递送的新途径。目前，用于所述递送的最常见方法是乳剂。

SLN因一些重要的优点而适合这样的用途，例如

(i)掺入(incorporation)亲脂性以及两亲性活性成分，和

(ii)无生物毒性，和

(iii)避免有机溶剂，和

(iv)活性成分受控释放的可行性，和

(v)极好的稳定性(机械的和化学的)，和

(vi)可用于喷雾干燥，和

(vii)良好的光学性质(允许生产非浑浊制剂)，和

(viii)可灭菌。

SLN具有直径为10-1000nm的(大约)球形形状。如果要生产非浑浊制剂，则SLN的直径应该在50-300nm之间。

SLN具有通过乳化剂被稳定化的固体脂质核。

SLN从现有技术例如Mehnert等人,Adv.DrugDel.Rev.47(2001),165-196中已知。

SLN的脂质相(脂质核)是固态的(即结晶的)。这种相可包含亲脂性和/或两亲性活性成分(例如，抗微生物剂、抗氧化剂、多酚、维生素、多不饱和脂肪酸(PUFA)、染料等)，它们(如果它们包含在固态中)被保护不受降解。

这是非常重要的另一优点，它允许以巧妙(sophisticated)的方式延长亲脂性或两亲性活性成分的货架期。

结晶的脂质通常可形成三种不同的晶体：

α、β’和β晶体。

α-晶体链具有六方晶排布，在X-射线衍射谱中具有最短的间隔线。此外，这种晶型具有最不紧密组装的脂质结构且其在低于其它晶体的温度下熔化。

β’-晶体是α-和β-晶体之间的过渡形式，且其为正交晶。其比α-晶体更为有序且在更高温度下熔化。

β-晶体被组装为三斜晶排布且具有高度有序的片状结构。其是最稳定的形式，因此其在最高温度下熔化。由于动力学原因，晶体自身由较不有序的α-晶体重新排列成为高度有序的β-晶体，这意味着由球形向平板形颗粒的形状变化(Bunjes,Steiniger,&Richter,2007)。由此，油-水表面积增加，从而导致聚集和疏水小片的凝胶形成。

但是，为了将生物活性成分包含在SLN的脂质核而不引发上述相分离，不稳定的α-和/或β’-晶体结构是优选的。

本发明的目标是找到提供具有α-和/或β’-晶体结构的SLN的方法，所述结构是稳定的，因此不变形成为β晶体结构。SLN必须稳定(贮存)数周。

出乎意料地，已发现：当使用特定乳化剂(其为至少一种柠檬酸酯)时，则获得稳定的SLN，其中固体脂质具有α-和/或β’-晶体结构。

因此，本发明涉及固体脂质纳米颗粒(I)，其包含

(a)核，所述核包含

(i)固态的脂质相，和

(ii)任选地，至少一种亲脂性和/或两亲性活性成分，和

(b)乳化剂体系，所述乳化剂体系包含

(i)至少一种乳化剂，

其特征在于：

所述乳化剂体系包含至少一种柠檬酸酯(优选地至少一种单-和二-甘油酯的柠檬酸酯(citricacidesterofmono-anddi-glycerides))。

此外，优选地，SLN的乳化剂体系的结晶点低于SLN的核的结晶点。这表示：乳化剂体系应该在核结晶之前结晶。

因此，本发明还涉及固体脂质纳米颗粒(II)，其是固体脂质纳米颗粒(I)，其中乳化剂体系的结晶点低于核的结晶点。

脂质相可以是任何油(油的混合物)，其在SLN的贮存温度下为固体。合适的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、类固醇和蜡。

因此，本发明还涉及固体脂质纳米颗粒(III)，其是固体脂质纳米颗粒(I)或(II)，其中脂质相是油(油的混合物)，其在SLN的贮存温度下为固体。合适的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、类固醇和蜡。

因此，本发明还涉及固体脂质纳米颗粒(III’)，其是固体脂质纳米颗粒(I)、(II)或(III)，其中脂质相是选自如下的油(油的混合物)：甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、类固醇和蜡。

亲脂性和/或两亲性活性成分可以是例如，抗微生物剂、抗氧化剂、多酚、维生素、PUFA或染料、以及所述成分的混合物。