[发明专利]组织纤溶酶原激活物抗体及其用途

说明书

本发明利用美国政府的由美国国立卫生研究院基金授予的基金号HL58496、HL92750 和NS073147(GR)的基金资助下形成。

相关申请的交叉引用

本申请是2014年1月22日提交的PCT国际申请PCT/US2014/012555的国家阶段申 请，其要求2013年1月22日提交的序列号为61/755,298的美国临时专利申请的优先权，通 过引用将其全文并入本文。

技术领域

本申请提供一种组织纤溶酶原激活物抗体及其用途，特别是一种针对组织纤溶酶原 激活物的单克隆抗体及其在组织纤溶酶原激活物治疗后出现的脑出血和系统出血中的用途。

背景技术

组织纤溶酶原激活物(TPA或tPA)是对缺血性中风的唯一有效治疗手段，而且它也 能降低急性心肌梗死病人的死亡率(DomnanGA，DavisSM，ParsonsMW，MaH，DeweryHM， HowellsDW.如何在急性缺血性中风中更好地使用溶栓治疗(Howtomakebetteruseof thrombolytictherapyinacuteischemicstroke)，自然神经学综述(NatRevNeurol)，2011；7: 400-409)。然而，TPA疗法会明显增加严重或致命性出血的风险。TPA治疗后的颅内出血会 造成严重后果，并且大约1％的接受TPA治疗的中风病人会严重致残或产生致命性出血(Saver JL.中风溶栓疗法后的出血：临床相关病例数(Hemorrhageafterthrombolytictherapyforstroke: theclinicallyrelevantnumberneededtoharm)，卒中(Stroke)，2007；38:2279-2283。相似地， 0.9-1.0％的接受TPA治疗的心肌梗死病人发生颅内出血且发生颅内出血的病人中超过50％死 亡(GurwitzJH，GoreJM，GoldbergRJ，等.急性心肌梗死组织纤溶酶原激活物治疗后的颅 内出血的危险.国家心肌梗死注册登记2(Riskforintracranialhemorrhageaftertissue plasminogenactivatortreatmentforacutemycocardialinfarction.ParticipantsintheNational RegistryofMycocardialinfarction2).美国内科年鉴(AnnInterMed).1998；129:597-604)。尽 管出血并发症常见于老年人，在儿童中同样存在由TPA导致的显著性出血的危险(GuptaAA, LeakerM,AndrewM,等.使用组织纤溶酶原激活物治疗儿童血管内血栓的溶栓安全性和效果 (Safetyandoutcomesofthrombolysiswithtissueplasminogenactivatorfortreatmentof intravascularthrombosisinchildren).儿科杂志(JPediatr).2001；139:682-688)。对出血并发 症的担心减少了对病人的TPA治疗用药，尽管这些病人可能会在某些方面受益((SaverJL. 中风溶栓疗法后的出血：临床相关病例数(Hemorrhageafterthrombolytictherapyforstroke:the clinicallyrelevantnumberneededtoharm).卒中(Stroke).2007；38:2279-2283)。